"Afprøvning af de fire præparater op mod hinanden er selve studiets DNA og er derfor også en præmis for, at studiet kan køres i mål,” siger Gunnar Gislason.

Omstridt studie af blodfortyndende medicin bliver et kapløb mod patentudløb

Skrevet af Maiken Skeem den 19. september 2023. Skrevet i Sundhedspolitik.

Et storstilet forsøg, som blev stillet i bero i 2017 på grund af uenighed om fortolkning af regler for kliniske forsøg, bliver nu genoplivet. Effekt og sikkerhed af fire stort set ligeværdige blodfortyndende lægemidler skal afdækkes på flere danske afdelinger. Men patentudløb af præparaterne kan stikke en kæp i hjulet, for at studiet når helt i mål.

I 2017 blev det storstilede DANNOAC-studie bremset og sat på pause af National Videnskabsetisk Komité, selvom De Videnskabsetiske Komiteer for Region Hovedstaden og Lægemiddelstyrelsen havde godkendt, at studiet kunne gennemføres.

Dengang mødte studiet modstand i nogle af regionerne, som mente, at projektet rummede etiske udfordringer. Det forekom regionerne uklart, hvorvidt studiets særlige design gjorde det nødvendigt med patienternes samtykke til deltagelse eller ej.

Det ambitiøse formål med DANNOAC var at sammenligne fire antikoagulerende (blodfortyndende) behandlinger op mod hinanden. Var de lige effektive til at forebygge slagtilfælde, dødsfald og indlæggelser uden at øge risikoen for større blødninger? Behandlingerne var de såkaldte NOAK-midler (Nye Orale AntiKoagulantia) til behandling af patienter med hjerteflimmer og venøs tromboemboli (blodprop i benene).

Studiets design blev kaldt unikt: Normalt bliver hver enkelt patient nemlig tilfældigt valgt til at få en bestemt behandling, men i dette studie valgte man i stedet at gruppere patienterne baseret på, hvilket hospital de gik på. Hvert af de 25 hjertespecialist-afdelinger i landet skulle tilfældigt vælge en af fire mulige hjertemedicin at give patienterne. De fire antikoagulerende (AK) behandlinger var de fire forskellige NOAK-midler på markedet: Pradaxa (dabigatran), Eliquis (apixaban), Xarelto (rivaroxaban) og Lixiana (edoxaban).

EU-forordningen

Den 31. januar 2022 blev den nye EU-forordning om kliniske forsøg med lægemidler implementeret i Danmark. Ifølge artikel 30 heri kan man i forbindelse med klyngeforsøg undlade en informationssamtale mellem forsøgsdeltageren og den forsøgsansvarlige læge og kun informere om forsøget på skrift. Derudover anses det informerede samtykke for opnået, hvis forsøgsdeltageren ikke aktivt modsiger sig deltagelse.

Dette kaldes implicit samtykke og udfordrede den danske standard for det informerede samtykke, hvilket også blev problematiseret under Sundhedsministeriets høring om EU-forordningen tilbage i 2016. Dog konkluderede ministeriet på baggrund af en overvægt af positive høringssvar, at det ikke var nogen anledning til at udelukke eller begrænse brugen af klyngeforsøg i Danmark.

Nu genoplives DANNOAC – som et klyngeprojekt (en klynge er defineret som et hospital eller en kardiologisk klinik). Og netop ’genopstandelsen’ som klyngeforsøg er gjort mulig med en ny EU-forordning (af 31. januar 2022) om kliniske forsøg med lægemidler i Danmark. Artikel 30 heri beskriver muligheden for at lave klyngeforsøg ved brug af informeret samtykke ved en forenklet metode i såkaldte lavinterventionsforsøg med allerede markedsførte lægemidler. Den forenklede metode går ud på, at man kan undlade informationssamtale med patienten og blot informere om forsøget på skrift.

Dumper prisen

Men tiden er knap. Om DANNOAC kommer over målstregen i 2026 afhænger af, hvad der sker, når de fire AK-præparater, som indgår i studiet, udløber af patent. Det første af de fire præparater bliver Pradaxa (dabigatran), som udløber i indeværende år.

Et patentudløb vil uvilkårligt føre til, at kopipræparater dumper prisen på de i dag anvendte fire NOAK-præparater.

”Når det sker, så kan vi naturligvis ikke retfærdiggøre at pålægge patienterne den ekstra udgift, det vil give dem at fastholde opstart af behandling med et betydeligt dyrere AK-præparat. Det bliver afgørende, hvordan myndighederne vil reagere på eventuelle prisforskelle mellem de NOAK-præparater, som løber ud af patent og de andre, som stadigvæk er patentbeskyttede. Det er noget, vi må diskutere med myndighederne, hvis det bliver aktuelt - og hvordan vi kan få studiet til at fortsætte i sin nuværende form. Ellers risikerer vi, at studiet falder fra hinanden, før vi når i mål i 2025 med at inkludere patienter. Afprøvning af de fire præparater op mod hinanden er selve studiets DNA og er derfor også en præmis for, at studiet kan køres i mål,” siger Gunnar Gislason, som er klinisk professor ved Herlev og Gentofte Hospital, forskningschef i Hjerteforeningen og en af hovedarkitekterne bag DANNOAC-studiet.

Ingen direkte sammenligning

Forhåbningen hos Gunnar Gislason er, at der når eller hvis patentudløbene spænder ben for studiets præmis, så har forskerne allerede indsamlet tilstrækkelige data til at kunne sige noget om, hvilke præparater, som egner sig bedst til hvilke patienter. Og der er, ifølge ham, trods patentudløb, alt mulig grund til at komme fra start nu og køre studiet frem mod målstregen i 2026; antikoagulerende behandlinger er gennemtestet i adskillige, store, solide studier, og man ved fra primært industrisponsorerede studier, at edoxaban, apixaban, rivaroxaban og dabigatran sammenlignet med Marevan fremstår som stort set ligeværdige præparater med kun små forskelle. De blodfortyndende præparater har været på markedet mere end ti år – og de er kommet for at blive og vil også tegne fremtidens AK-behandling. Men der findes ingen forsøg med direkte sammenligninger af NOAK-præparaterne. Derfor er det vigtigt, at relancere DANNOAC-studiet, mener han.

”Der er fortsat meget, vi ikke ved om AK-behandling. Der findes adskillige substudier og observationsstudier, men ikke en direkte sammenligning af de fire præparater, hvor man specifikt ser på de fire NOAK´er direkte for at vurdere sikkerheden og effektiviteten - om de er lige effektive til at forhindre død og hospitalsindlæggelser uden at øge risikoen for alvorlig blødning. Vi vil gerne give patienterne den bedst mulige behandling, så vi har brug for den viden for i fremtiden at blive i stand til at behandle patienterne mere sikkert og på et mere oplyst grundlag,” siger Gunnar Gislason og tilføjer:

”Hvis vi i DANNOAC studiet finder ud af at de fire NOAK-præparater er ligeværdige, så kan vi med god samvittighed anvende det billigste præparat og dermed også spare samfundet for rigtig mange udgifter til medicin.”

Ingen byrde i hverdagen

I dag er det sådan, at hver enkelt afdeling eller hver enkelt kardiolog bruger det præparat, som vedkommende er mest fortrolig med. Det kan naturligvis gøre arbejdet lettere i en travl hverdag, men der kan også være økonomiske fordele på et lokalt eller regionalt niveau.

”Med DANNOAC vil man gerne have en mere solid viden om, hvilket præparat, der er bedst egnet til den enkelte patient; eksempelvis de ældre og svært syge patienter, som ofte ikke er med i de randomiserede studier,” siger Gunnar Gislason.

En anden udfordring i DANNOAC-studiet er, at studiet kører decentralt, og at man derfor ikke har mulighed for at sikre, at kardiologerne i en travl hverdag altid vælger netop dét præparat, som det enkelte hospital eller den enkelte kardiologiske afdeling er randomiseret til på det givne tidspunkt.

”Der har været stor interesse og bred tilslutning, og vi har nogle engagerede investigatorer rundt omkring på afdelingerne, så vi tror på, at det lykkes. Men vi skal helst op på omkring 80 procents overholdelse af det randomiserede præparatvalg. Hele ideen med studiet er, at de behandlende læger ikke skal opleve studiet som nogen form for byrde i deres hverdag, og at de blot følger kriterierne i den nationale behandlingsvejledning som vanligt.”

Gunnar Gislason understreger, at der naturligvis ikke er nogen ’tvang’, når det handler om at vælge det præparat, som er udvalgt til at være afdelingens foretrukne i den givne periode. Der vil være tilfælde, hvor et andet præparatvalg giver bedre mening:

”Det er altid op til den enkelte læge at vurdere, om et præparat er bedre for patienten end det præparat, som hospitalet er randomiseret til i de pågældende seks måneder. Helt konkret kan det være, hvis en patient har en mand eller en kone, som får samme præparat, og at det derfor er nemmest for dem.”

Relaterede artikler

Om DANNOAC

DANNOAC består af to studier: DANNOAC-AF og DANNOAC-VTE
DANNOAC-studiet er et landsdækkende klynge- randomiseret cross-over-studie, der sammenligner effekt og sikkerhed af de fire NOAK-præparater: Edoxaban (Lixiana), apixaban (Eliquis), rivaroxaban (Xarelto), dabigatran (Pradaxa)
Alle præparaterne anvendes til oral antikoagulering ved non-valvulær atrieflimren (AF) og venøs tromboembolisk sygdom (DVT og lungeemboli)
De hospitaler og klinikker, der deltager i DANNOAC, vil blive tilfældigt udvalgt til primært at bruge én specifik NOAK i seks måneder ad gangen i en samlet periode på to år. Dette gælder kun for patienter med ikke-valvulær AF, som er udvalgt af lægen til at være berettiget til NOAC-behandling
De patienter, der indgår i DANNOAC, er alle patienter, der enten nydiagnosticeres eller tidligere er diagnosticeret med atrieflimren, DVT eller lungeemboli og påbegynder NOAC umiddelbart efter hospitalskontakten. Patienterne følges indtil slutningen af studiet i 2027. Patienter, der starter NOAC-behandling i almen praksis, vil ikke blive inkluderet i studiet
Herlev og Gentofte Hospital står bag DANNOAC-studiet som sponsor og der er styregruppe bestående af investigatorer fra de deltagende afdelinger. Studiet er tidligere ’endorset’ af de faglige selskaber: Dansk Cardiologisk Selskab, Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase, Dansk Neurologisk Selskab, Dansk Selskab for Apopleksi og Dansk Selskab for Geriatri

DANNOAC kører på tværs af danske hospitaler og kardiologiske klinikker. Formålet med studiet er at:

undersøge, om de fire NOAK'er er lige effektive til at forebygge slagtilfælde, dødsfald og indlæggelser uden at øge risikoen for større blødninger, der kræver indlæggelse
gennemføre et randomiseret studie, der omfatter ældre og skrøbelige patienter og patienter med andre sygdomme, som ellers ikke ville indgå i et traditionelt randomiseret klinisk forsøg