Befrugtede æg udsat for genmanipulation

Potentielt er mutationen dermed udryddet i efterfølgende generationer.

Amerikanske og sydkoreanske forskere har overskredet grænserne for det hidtil utænkelige ved at gå ind i det menneskelige genom og reparere en sygdomsfremkaldende genmutation i menneskefostre og forhindre, at den videreføres til kommende generationer.

Det er første gang nogensinde, at forskere med succes har testet metoden på donerede menneskeæg af klinisk kvalitet.

Bag gennembruddet står forskere fra Oregon Health and Science University, OHSU, i samarbejde med kolleger fra Californien, Syd Korea og Kina. Forskningen er offentliggjort i Nature.

Forskerne brugte den revolutionerende CRISP-Cas9 teknik, en ’genetisk saks’, som er ekstrem præcis, hurtigere og langt billigere end tidligere kendte teknikker, man har brugt til at foretage ændringer i DNA. I forsøget indgik menneskelige æg, der blev befrugtet med sæd fra en donor, der var bærer af mutationen MYBPC3, der kan føre til hypertropisk kardiomyopati.

OHSU-forskerne brugte to metoder: Ved den første indsatte de CRISPR-Cas9 i det nukleare dna, hvorved mutationen blev repareret i nogle af æggene, men ikke i alle.

De gik bedre med en anden teknik, hvor de injicerede ’saksen’ i ægget’s nukleare dna samtidig med donorsæden. Det resulterede i flere fostre, hvor genmutationen var repareret i hver eneste celle.

Det nukleare dna er i alle celler og arvet fra begge forældre.

Hidtil når man har foretaget genmanipulation af andre celler i kroppen, er det sket ved hjælp af gener, der kopierer en dna-template, som forskerne har indsat. Men i OHSU-studiet ignorerede sædcellens muterede gen denne template fuldstændig og kopierede i stedet den sunde dna-sekvens fra ægcellen.

Til stor forbavselse fra forskerne, der siger, at ’det er nyt og usædvanligt’.

Kommende generationer

OHSU-forskerne fandt, at menneskelige embryoer altså effektivt kan reparere disse ’klip’ i det muterende gen ved at bruge den normale kopi af genet fra den anden forælder som en template, så de resulterende embryoer bærer reparerede kopier af det gen, der ikke har mutationen.

I dette tilfælde drejede det sig om en mutation kaldet MYBPC3, der forårsager hypertropisk kardiomyopathy, en lidelse, der kan føre til akut hjertesvigt, især hos unge mennesker. Har den ene forælder mutationen, er der 50 procents risiko for, at et barn også vil få den.

”Hver kommende generation vil bære denne reparation, fordi vi har fjernet den sygdomsfremkaldende genvariant fra den pågældende slægt,” siger studiets seniorforfatter, ph.d. Shoukhrat Mitalipov, leder af Center for Embryonic Cell and Gene Theraphy, OHS, ”ved at bruge denne teknik, er det muligt at reducere byrden af denne arvelige sygdom i familien og i sidste ende den menneskelige befolkning.”

Kinesisk forsøg 

Teknikken har tidligere været brugt i dyr, men her er det for første gang vist, at den også kan anvendes i mennesker.

April 2015 foretog en kinesisk forsker, Jun Jiu Huang, Sun Yat-sen Universitet i Guangzhoux et kontroversielt forsøg, hvor han ændrede generne i menneskelige fostre. Han brugte kasserede IVF-fostre, som ikke ville kunne udvikle sig i livmoderen.

Det affødte en voldsom etisk diskussion blandt fagfæller. Nogle hyldede ham, andre var forargede over dette brud på etikken, mens en artikel i Nature, oktober 2015, allerede tillod sig at spekulere på, hvor verdens første CRISPR-baby ville blive født.

Men tiderne skifter, og de skifter hurtigt. Her godt to år efter har OHSU-forskerne gjort præcis det samme som den kinesiske forsker, og kan endog tillade sig at tale om en fremtidig klinisk anvendelse.

Ingen vej tilbage

Et af målene med forsøget – ud over om det kunne lade sig gøre – var at undersøge prækliniske spørgsmål om metodens effektivitet og sikkerhed. Og det lykkedes forskerne at producere embryoer, i hvilke alle celler var mutationsfri, og der opstod ikke uønskede mutationer.

Fostrene blev efterfølgende destrueret.

”Denne forskning fremmer signifikant en forståelse af de procedurer, der vil være nødvendige for at sikre sikkerheden og effektiviteten ved germline genkorrektion,” siger Daniel Dorsa, Senior Vice President for forskning på OHSU.

Men udover etiske og sociale betænkeligheder, er der stadig langt igen, før metoden kan bruges klinisk, og forskerne skriver da også i artiklen, at ’tilgangen til genmanipulation må optimeres yderligere, før man kan gå videre til kliniske forsøg’.

Et af de helt store problemer er, at man nu kan korrigere gener, der kan nedarves i kommende generationer. Og så er der ingen vej tilbage.

Derudover kommer de etiske og sociale betænkeligheder. Begrebet designer babies dukkede straks op i den offentlige diskussion efter artiklens offentliggørelse i Nature, og der blev luftet bekymringer om en slags racehygiejne, hvor folk med penge kunne bestille børn designet med egenskaber, som høj intelligens eller stor atletisk præstationsevne. Men det er mere science fiction end virkelighed, mener mange forskere.

Løfterige perspektiver

Imens venter forskere rundt omkring i verden med spænding på, om myndighederne vil opbløde holdningen til genmodifikation af menneskelige embryoner og kønsceller med henblik på at frembringe børn. Det er forbudt i Danmark og i langt de fleste andre udviklede lande.

I USA må forskerne ikke bruge midler fra den føderale regering til forskning i genmanipulation i menneskelige embryoer, og OHSU’s forsøg er betalt af universitetet selv, Institute for Basic Science i Sydkorea og en række fonde.

Men det er formentlig kun et spørgsmål om tid, og imens venter forskere rundt omkring i verden med spænding på, at grænserne får endnu et skub. Perspektiverne er vidtrækkende og løfterige, for i princippet kan metoden bruges ved hver af de omkring 10.000 lidelser, som forskerne mener, er forårsaget af specifikke genetiske mutationer og derved beskytte millioner af mennesker i hele verden mod alvorlige lidelser som cystisk fibrose, thalassæmi, brystkræft og ovariekræft, der forårsages af BRCA-generer, blødersygdom og Huntingtons chorea.

FAKTA

• CRISPR, clustered regularly interspaced short palindromic repeats, blev opfundet i 2012.
• Den kaldes også ‘genetisk saks’ eller molekylær saks’ og er en revolutionerende teknik, hvorved man kan ‘reparere’ mutationer i det menneskelige genom og forhindre arvelig sygdom.
• Ved at bruge et enzym, kaldet Cas9, kan man klippe den sekvens, man ønsker, ind i et muteret gen.
• CRISPR-Cas9 er ekstrem præcis, samt hurtigere og billigere end tidligere kendte teknikker til at foretage ændringer i DNA.
• I 2015 udnævnte redaktørerne af tidsskrifter Science CRISPR det vigtigste forskningsgennembrud det år.