Skip to main content

Sundhedspolitisk Tidsskrift

Som seniorforsker inden for bakterier, parasitter og svampe ved referencelaboratoriet for antibiotikaresistens på Statens Seruminstitut har Henrik Hasman aldrig oplevet noget lignende, og han betegner smittekilden som aldeles uheldig.

Resistensdetektiver i kamp mod tiden: Mysteriet om de multiresistente bakterier i antibiotikaen

Et sted i produktionskæden hos en medicinfabrikant huserer den multiresistente bakterie Enterobacter hormaechei ST79. Sagen om fund af en multiresistent bakterie på overfladen af antibiotikamidlet Dicillin fra Sandoz er det første af sin art i verden og har vakt international opsigt.

Smitten i antibiotikaen

I denne artikel beskriver vi, hvor sagen om de multiresistente bakterier i antibiotika-midlet Diciillin står nu, hvad smitten betyder for patienterne, myndighedernes ageren, og vi kommer omkring det detektivarbejde og kapløb, der hver dag foregår for at opspore, inddæmme og udrydde antibiotikaresistente bakterier i Danmark.

Lørdag den 4. februar 2023 blev der helt ekstraordinært afholdt et online møde mellem Lægemiddelstyrelsen, Statens Seruminstitut og forskere i molekylærbiologi fra Odense Universitetshospital. På mødet fik Lægemiddelstyrelsen besked om, at den multiresistente bakterie Enterobacter hormaechei var fundet på overfladen af antibiotikamidlet Dicillin fra Sandoz. Dicillin består af det aktive stof Dicloxacillin og er et af de mest benyttede antibiotika i Danmark. Lægemiddelstyrelsen skrev samme dag ud til alle apoteker og hospitaler om at fjerne Dicillin fra hylderne. 

Sagen om det usædvanlige smitteudbrud dog hverken startede eller sluttede her. 

To smittetilfælde i 2020

Smitteudbruddet har sin begyndelse tilbage i 2020, da E. hormaechei dukkede op i to prøver sendt til Statens Seruminstitut. Bakterien E. hormaechei er almindeligt forekommende i naturen, jord, vand og i fødevarer, og den kan forsage urinvejsinfektioner og i sjældne tilfælde føre til lungebetændelse, sårinfektioner og blodinfektioner. 

De to prøver med næsten ens E. hormaechei, der blev sendt til Seruminstituttet i 2020, var dog anderledes, fortæller Henrik Hasman, der er seniorforsker inden for bakterier, parasitter og svampe ved referencelaboratoriet for antibiotikaresistens på Statens Seruminstitut.

”Antibiotika er som regel effektiv over for E. hormaechei, men den variant, der blev fundet i de to prøver i 2020, var resistente over for en specifik gruppe af antibiotika, man kalder carbapenem’er. Fordi de to isolater var næsten ens og havde netop denne specielle resistens, oprettede vi dem sammen i det, vi kalder et unikt genetisk udbrud og holdt øje med, om der skulle dukke flere tilfælde op,” siger Henrik Hasman. 

Statens Seruminstitut gav bakterien navnet Enterobacter hormaechei ST79. Bakterien hører til undergruppen af carbapenemase-producerende organismer (CPOer), og så blev der holdt særligt opsyn med bakterien fra myndighedernes side, idet CPO-organismer er resistente over for de fleste stoffer i betalaktam-gruppen inklusiv carbapenem’er.

”Til urinvejsinfektioner bruger man normalt ikke carbapenem’er, men hvis bakterierne viser sig at være resistente, så er man nødt til at bruge mere bredspektret antibiotika som carbapenem for at nedkæmpe infektionen. Det er et stof, som lægerne normalt gerne vil reservere til mere alvorlige tilfælde,” fortæller Henrik Hasman. 

Det er vigtigt at vide, om en patient er smittet med en resistent bakterie, for det betyder, at lægerne hurtigere kan iværksætte en effektiv antibiotikabehandling. Tid, som i yderste konsekvens kan redde liv.

I 2020 dukkede der dog ikke flere tilfælde op end de to, og der kunne ikke umiddelbart findes en sammenhæng, ”og så parkerede vi den,” fortæller Henrik Hasman.

Mystisk smitteudbrud

Det skete indtil efteråret 2022, da der pludselig begyndte at dukke tilfælde op, hvor danske patienter var smittet med præcis den samme resistente variant af E. hormaechei, nemlig ST79. Der blev registreret to smittetilfælde i oktober og to i december 2022.

Smittetilfældene var spredt rundt i landet, uden at der øjensynligt var en sammenhæng.

I januar 2023 blev yderligere syv patienter smittede. Af dem befandt tre sig på Fyn, og deres prøver blev alle analyseret på Odense Universitetshospital, hvor Charlotte Nielsen Agergaard er afdelingslæge på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling.

”Tre ens tilfælde af en CPO-bakterie inden for syv dage er ekstremt sjældent i Danmark,” siger Charlotte Nielsen Agergaard. 

Nærmere analyse viste også, at bakterien bar to forskellige resistensgener, kaldet NDM-5 og OXA-48.

”Det er nogle gener, vi ikke ser så hyppigt og slet ikke i kombination. Det er de gener, der gør, at den er så resistent,” siger Charlotte Nielsen Agergaard.

Da mikrobiologerne på Odense Universitetshospital kontaktede Statens Seruminstitut og fortalte om fundet, kunne Seruminstituttet oplyse, at der var tale om patient 7, 8 og 9, som på mystisk vis var smittede med samme multiresistente bakterie siden 2020.

"Så vidste vi, at der var tale om toppen af et isbjerg, når vi finder tre inden for så kort tid, siger Charlotte Nielsen Agergaard.

Smitteopsporing

Statens Seruminstitut kunne også oplyse, at de andre patienter ikke var beslægtede, og at der ikke var noget der tydede på, at de var blevet smittet på sygehuset eller havde taget smitte hjem fra udlandet. Det er ellers de almindelige kilder til smitte med resistente bakterier. 

”Normalt ved et udbrud muterer bakterierne lidt undervejs, men her var de næsten 100 procent identiske. Det er meget usædvanligt,” siger Charlotte Nielsen Agergaard. Det kunne tyde på at der var tale om det, man i smitteopsporing betegner som samfundssmitte fra en punktkilde.

"Jeg skrev rundt til kolleger, om jeg ikke bare skulle gå i gang med at smitteopspore, nu hvor vi havde tre af patienterne i udbruddet. Det besluttede vi, for tid er en faktor. Man glemmer hurtigt, hvad man har spist, de færreste kan huske det uger og måneder efter,” siger Charlotte Nielsen Agergaard.

Hun og kollegerne gik i gang med at udarbejde et spørgeskema, hvor spørgsmålene blev bygget op om tidligere erfaringer med forureningskilder. Patienterne blev spurgt, om de havde købt salat, friske krydderurter eller kosttilskud, om restaurationsbesøg og om besøg i svømmehaller og forlystelsesparker. Intet gav pote.

”Til sidst i samtalen siger en patient til mig, at det var underligt, at bakterien var fundet et par dage efter, at vedkommende var stoppet med en antibiotikakur. Så kunne jeg huske, at jeg havde læst i de to andre patienters journaler, at de begge havde hudproblemer, som lægen havde behandlet med antibiotika,” siger Charlotte Nielsen Agergaard.

Det viste sig, at alle tre patienter havde indtaget Dicillin 500 mg kapsler fra Sandoz fra få dage op til en uge inden, at E. hormaechei ST79 dukkede op i deres prøver.

To af patienterne havde stadig kapsler med medicinen liggende. Sammen med Ulrik Stenz Justesen, der er resistensansvarlig overlæge på OUH, kørte Charlotte Nielsen Agergaard personligt torsdag den 2. februar ud og hentede pakkerne med Dicillin. Samtidig kontaktede OUH Statens Seruminstitut og fortalte om mistanken, så om fredagen kunne Statens Seruminstitut ved hjælp af de øvrige Klinisk Mikrobiologiske Afdelinger i Danmark bekræfte, at også de andre patienter havde fået behandling med Dicillin 500 mg. De to patienter fra 2020 havde også fået udskrevet medicinen. 

Chokerende fund

Dicillin 500 mg består af løst pulver med antibiotika omgivet af to cylindre med lukkede gelatinekapsler. I laboratoriet testede Charlotte Nielsen Agergaard blisterpakningen, gelatinekapslerne og medicinindholdet på røde agarplader, og snart stod det klart, at kapslerne var kontaminerede med E. hormaechei ST79. 

 

”Det er jo et paradoks, at lægen ordinerer antibiotika til at behandle en bakterieinfektion, og at man så ved at indtage medicinen kan spise sig til helt anden bakterie, der er meget resistent. Det er ikke set før og er ikke beskrevet i litteraturen,” siger Charlotte Nielsen Agergaard. Foto: TV2Fyn

 

”Det var jo chokerende, en mindblowing tanke, at et antibiotikum kunne være kilden til smitte med multiresistente bakterier. Det er jo et paradoks, at lægen ordinerer antibiotika til at behandle en bakterieinfektion, og at man så ved at indtage medicinen kan spise sig til helt anden bakterie, der er meget resistent. Det er ikke set før og er ikke beskrevet i litteraturen,” siger Charlotte Nielsen Agergaard. 

Henrik Hasman har heller aldrig oplevet noget lignende, og han betegner smittekilden som aldeles uheldig.

”Det er mildt sagt en dårlig ide at give en højresistent bakterie sammen med penicillin. Vi gør noget tilsvarende i laboratorieforsøg med dyr, hvor vi fjerner normal tarmflora med antibiotika for at få ny til at sætte sig. Bakterien får en fordel, fordi antibiotikaet får andre bakterier i maven til at dø, mens den multiresistente bakterie overlever og får mindre konkurrence generelt,” siger han.

Herefter gik det hurtigt. Efter på et online møde den 4. februar at have fået besked om, at Dicillin fra Sandoz er kilden til smitteudbruddet med de resistente bakterier, skriver Lægemiddelstyrelsen lørdag aften ud til alle apoteker og hospitaler om at fjerne medicinen fra hylderne. Mandag den 6. februar sender de pressemeddelelse ud om, at Dicillin fra Sandoz er kontamineret og trækkes tilbage.

CMO bag kontamineret medicin

Sandoz, som er ejet af den schweiziske virksomhed Novartis, slår sig op på at være en af Europas førende producenter af antibiotika. De har en afdeling i Ørestaden i København, men det er dog ikke her, medicinen er produceret. Den medicin, der er solgt i Danmark, er nemlig produceret af en europæisk underleverandør, en såkaldt contract manufacturing organisation (CMO), har Sandoz oplyst til Medwatch

Sundhedspolitisk Tidsskrift har rakt ud til Lægemiddelstyrelsen for at høre, hvad der bliver gjort for at undersøge smittekilden hos underleverandøren. I et skriftligt svar skriver Lægemiddelstyrelsen:

”Der stilles generelt meget høje krav til lægemiddelfremstilling netop for at sikre kvaliteten. Der er for eksempel krav om, at materialer såsom råvarer og emballage, der modtages på fremstillerstedet, skal kontrolleres, personalet skal oplæres og gennemgå træning, og der laves løbende kontroller af renheden af luften, lokalerne og udstyret. Det skal dog understreges, at vi endnu ikke har en konklusion i den konkrete sag, herunder informationer om, hvor og hvordan spredningen kan være sket. 

Sandoz har indtil nu hemmeligholdt navnet på CMO´en. På spørgsmål om, hvorvidt Lægemiddelstyrelsen kan sikre offentligheden, at CMO´en ikke er leverandør til andre produkter på det danske marked, skriver Lægemiddelstyrelsen, at det er op til Sandoz at offentliggøre navnet og undersøge sagen.

”Vi ved, at sagen har virksomhedens (Sandoz, red.) fulde bevågenhed. Så længe undersøgelserne er i gang, ønsker vi ikke at foregribe begivenhederne. Men hvis undersøgelserne viser, at vi ikke kan være trygge ved CMO’ens håndtering af deres kvalitetssystemer, så kan vi i yderste konsekvens tage deres licens. Men som sagt er det endnu for tidligt at drage nogle konklusioner,” skriver Lægemiddelstyrelsen.

Smitteantal kan være større

Vi ved således, at E. hormaechei ST79 gennem en årrække har huseret et sted i produktionslinjen hos en europæisk CMO, men ingen ved endnu præcist, hvor stort problemet er.

Ud over de danske tilfælde er der fundet et enkelt smittetilfælde i Island. Det blev opdaget via en advarsel sendt ud i en international database for multiresistente bakterier. Kilden i det Islandske smittetilfælde er antibiotikummet Staklox fremstillet af det Israelske firma Teva Pharmeceutical. Staklox er produceret hos samme CMO, hvor Sandoz har fået produceret Dicillin.

Henrik Hasman fortæller, at der teknisk set godt kan være tilfælde og udbrud med E. hormaechei ST79 i andre lande. Umiddelbart er Dicillin dog kun solgt i Danmark og via licens i Island, så der er ikke noget der tyder på, at det skulle være tilfældet.

”Vi har forhørt os i vores nabolande, der overvåger CPO-bakterier på samme måde som i Danmark, og de er ikke stødt på tilsvarende fund,” siger Henrik Hasman. 

De internationale databaser for resistente bakterier baserer sig på data fra sekvensanalyser, og men det er en dyr metode, og mange steder i verden bruges metoden ikke nær så ofte. En enkelt sekvensanalyse koster omkring 800 kroner, og i Sydeuropa eller uden for Europa, hvor antibiotikaresistens er et langt mere omfattende problem, foretager de langt færre sekvensanalyser pr. indbygger. Der kan derfor godt være smittetilfælde, der blot ikke er sekventerede, medgiver Henrik Hasman. 

Manglende forklaring

Ingen er endnu kommet med en forklaring på, hvordan antibiotika kontamineret med den helt samme genetiske variant af en multiresistent bakterie kan dukke op i Danmark over en periode på to år. Hverken Henrik Hasman eller Charlotte Nielsen Agergaard har en forklaring, men det er noget, de spekulerer over.

”Det er sådan en sag, der gør det spændende at forske. Vi aner stadig ikke, hvad smittekilden er, men det er mærkværdigt, at noget er så specifikt. Måske er der en komponent, medicinfabrikanten bruger flere gange over flere år, måske er det en maskine de bruger,” siger Henrik Hasman.

Charlotte Nielsen Agergaard fortæller, at selv om hun identificerede E. hormaechei ST79 voksende på gelatinekapslerne, er der stadig mange uafklarede spørgsmål.

”Ud fra vores undersøgelser kan vi ikke sige, om bakterien var på overfladen eller i selve gelatineproduktet,” siger Charlotte Nielsen Agergaard.

Hun håber, der kommer offentlighed omkring, hvordan kontamineringen er sket, så fagfolk kan lære af processen og forhåbentlig undgå, at en lignende sag kan opstå.

”Vi er lige så spændte på et svar, som I er. Forhåbentlig får vi noget at vide,” siger hun.

Ukendt langtidseffekt

Siden Lægemiddelstyrelsen tilbagekaldte Dicillin, er antallet af registrerede smittetilfælde i Danmark nu vokset til 25 (pr. 9 marts 2023). 

Ud over tilbagekaldelsen bliver der ikke gjort en aktiv indsats for at opspore smittetilfælde med E. hormaechei ST79. De 35.000 danskere, der ifølge Sundhedsdatastyrelsen har fået udskrevet Dicillin i perioden september-december, som vurderes at være det kontaminerede batch, har blot fået at vide, at de skal ombytte medicinen på apoteket og oplyse om indtaget, hvis de kommer på hospitalet. 

Henrik Hasman fortæller, at bakterien i langt de fleste tilfælde blot er årsag til en ukompliceret urinvejsinfektion. Selv om E. hormaechei ST79 har stærke resistensmekanismer, kan den nemt behandles med andre typer antibiotika. Hvordan den multiresistente bakterie kommer til at påvirke de smittede patienter på lang sigt er dog uvist. 

”Vi siger til patienterne, at bakterien kan slå sig ned i tarmen. Nogle smider den nok igen, men i princippet kan den være der for altid. Vi ved det ikke, for der er ikke forsket i det,” fortæller Charlotte Nielsen Agergaard.

De patienter, der har været smittede, skal tage særlige forholdsregler fremover.

”Som reglerne er i Danmark er det sådan, at er du bærer af en multiresistent CPO-bakterie, skal du isoleres, hvis du bliver indlagt og det gælder i princippet i al fremtid. Der er ingen slutdato på.” 

Det, der bekymrer Henrik Hasman mest er, at resistensen spreder sig til andre bakteriestammer.

”Resistensgener er noget, bakterier kan dele med andre bakterier i kroppen, hvilket man netop har set bevis for, at den gør også i tilfældet med E. hormaechei ST79. Det er den overordnede bekymring, og en af årsagerne til at vi helst vil have så få resistente bakterier i samfundet som muligt,” siger Henrik Hasman. 

Statens Seruminstitut skriver på deres hjemmeside, at de nøje følger, hvordan E. hormaechei ST79´s særlige resistensgener spreder sig til andre bakteriearter i de smittede patienter.

 

 

Relaterede artikler

multiresistente

Del artikler