”Når vi justerer for en række faktorer – for eksempel alder, køn, komorbiditet og sygdomsstadie – så er der nærmest ingen forskel i overlevelsen blandt de patienter, som har fået R-CHOEP og de patienter, der har fået R-CHOP,” siger Rasmus Rask Kragh Jørgensen.
Endnu et studie sår tvivl om, hvor effektivt anbefalet lægemiddel er i den virkelige verden
Et nyt dansk real world-studie viser, at det måske ikke er mere effektivt at behandle yngre patienter med højrisiko diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) med det intensive R-CHOEP-regime sammenlignet med det mere almindelige R-CHOP-regime. Denne strategi har ellers været anvendt i de seneste 15 år. Studiet er det andet inden for kort tid, der rejser tvivl om den faktiske effekt af en anbefalet hæmatologisk behandling i praksis.
I marts i år offentliggjorde danske forskere et studie, der viste, at yngre patienter med knoglemarvskræft (myelomatose) tilsyneladende ikke havde nogen fordel af at modtage vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter højdosis kemoterapi og autolog stamcelletransplantation (HDM-ASCT). De overlevelsesfordele, der tidligere var rapporteret i kliniske studier, kunne ikke genfindes i en dansk real world-population af myelomatosepatienter. Dette har skabt tvivl om, hvorvidt denne behandling bør tilbydes til patienter i den daglige kliniske praksis, og midlet revurderes i Medicinrådet onsdag 28. august.
Medicinrådsmødet i morgen, onsdag, kan blive historisk. For første gang i rådets historie kan det...
Endnu et studie rejser nu tvivl om en velkendt standardbehandling. Det nye studie har undersøgt effekten af to behandlingsmetoder, R-CHOEP og R-CHOP, hos yngre patienter med en højrisikotype af lymfekræft (DLBCL). Ved hjælp af avancerede statistiske metoder har forskerne forsøgt at efterligne et klinisk studie, men de danske data viser ikke nogen klar fordel ved den mere intensive R-CHOEP-behandling.
”Når vi justerer for en række faktorer – for eksempel alder, køn, komorbiditet og sygdomsstadie – så er der nærmest ingen forskel i overlevelsen blandt de patienter, som har fået R-CHOEP og de patienter, der har fået R-CHOP,” siger Rasmus Rask Kragh Jørgensen, ph.d.-studerende ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og studiets førsteforfatter. Studiet er det andet studie i hans ph.d.-projekt.
Siden 2007 har R-CHOEP været anbefalet til yngre patienter med en særlig type lymfekræft (DLBCL), som ikke har andre alvorlige sygdomme. Denne anbefaling stammer fra et ældre studie, der blev udført før brugen af rituximab, hvor man fandt ud af, at ved at tilføje etoposid til den almindelige CHOP-behandling, kunne flere patienter undgå tilbagefald efter fem år (69,2 procent i CHOEP-gruppen mod 57,6 procent i CHOP-gruppen).
Et dansk studie fra 2012 bekræftede, at R-CHOEP kunne forbedre overlevelsen for yngre patienter under 60 år med højrisiko DLBCL. I dette studie overlevede 74 procent af patienterne i R-CHOEP-gruppen efter fire år sammenlignet med 62 procent i R-CHOP-gruppen. Det er dog vigtigt at bemærke, at de to patientgrupper i det danske studie havde en forskel i gennemsnitsalderen på syv år.
Kontroversielle fund
Rasmus Rask Krag Jørgsen præsenterede et ´draft’ på det nye real world-studie ved Dansk Lymfom Gruppes (DLG) seneste årsmøde, og resultaterne skabte en ”hel del røre i vandet,” siger han.
”Det er lidt kontroversielt, det her. Mange af de klinikere, der er medforfattere til studiet, er jo engagerede læger og forskere, som har arbejdet aktivt for at få lov at bruge R-CHOEP-regimet som standardbehandling til de yngre DLBCL-patienter herhjemme – fordi man har troet på, at det var den rette vej at gå. Og nu kommer de her resultater så og indikerer, at det måske ikke nødvendigvis er den rigtige strategi.”
”Vi havde forud for igangsættelsen af studiet en fornemmelse af, at den effekt af R-CHOEP, som var påvist i studierne, ikke helt kunne genfindes i klinikken. Det her med at give mere og mere kemoterapi; det er nok en effektiv strategi i et randomiseret klinisk studie, hvor patienterne er skarpt selekterede, men i den virkelig verden, hvor patienterne er ældre og har mere komorbiditet, forholder det sig måske anderledes.”
Studiet sammenlignede overlevelsen hos 127 patienter, der blev behandlet med R-CHOEP, med 127 patienter, der fik R-CHOP. Patienterne i de to grupper havde generelt lignende baggrund, bortset fra nogle få forskelle, som tilstedeværelsen af B-symptomer (feber, nattesved og vægttab) og tidspunktet for deres diagnose. De blev fulgt i gennemsnit i henholdsvis 5,5 år og 8,8 år.
Resultaterne viste, at efter fem år var der ingen væsentlig forskel på, hvor mange patienter der var fri for sygdomsprogression (65 procent for R-CHOEP og 63 procent for R-CHOP) eller på den samlede overlevelse (76 procent for R-CHOEP og 79 procent for R-CHOP). De gennemsnitlige overlevelsestider var næsten ens, og ingen af undergrupperne viste signifikante forskelle i resultaterne.
En vigtig påmindelse
Studiets sidsteforfatter Tarec Christoffer El-Galaly, professor ved den hæmatologiske afdeling på Aalborg Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe, vurderer, at der kan være flere forklaringer på, at studiet falder ud, som det gør.
”Det kan godt være, at det forholder sig, som studiet indikerer: At der reelt ikke er en forskel i effekt imellem de to behandlingsregimer. Men vi kan omvendt ikke udelukke, at resultaterne er påvirket af, at studiet er ret småt, og at der kan være et selektions-bias. Det er et observationelt studie, og selvom vi på bedste vis har forsøgt at justere for forskelle imellem de to grupper, så vil der altid være forskelle, vi ikke kender til, og som vi derfor ikke kan tage højde for i designet. Det gælder især biologiske højrisikofaktorer, som vi ikke havde data på,” siger han.
Tarec Christoffer El-Galaly betragter således langt fra studiet som dokumentation for, at R-CHOEP ikke bør have en plads i behandlingsalgoritmen. Men han ser det som påmindelse om, at man som kliniker skal overveje en række forhold, inden man starter en DLBCL-patient op på R-CHOEP.
”Vi har ingen randomiserede kliniske studier, der viser, at R-CHOEP er bedre end R-CHOP hos yngre patienter med højrisiko DLBCL. Vi har dog nordiske data fra BIO-CHIC og CHIC protokollerne – enarmede større studier –, som viser gode outcomes for den mere intensive strategi hos yngre højrisiko patienter. Så jeg mener bestemt, at R-CHOEP og mere intensive regimer fortsat har en plads til DLBCL – ligesom vi har det i guidelines. Men det er vigtigt, at vi holder os for øje, at evidensen er sparsom, og at den mere intensive strategi kommer med en pris i form af øget toxicitet. Derfor gælder det om at vælge de rigtige patienter,” siger han.
”De fleste unge patienter kan godt tåle R-CHOEP, men lige så snart patienterne begynder at nærme sig de 60 år eller har komorbiditet, så er risikoen for alvorlige bivirkninger væsentligt højere. Derfor skal der laves individuelle vurderinger af patienterne. Og det her studie taler for, at vi i tvivlstilfælde – specielt i situationer, hvor vi er bekymrede for toksicitet – kunne hælde imod R-CHOP i fravær af dokumentation for en solid overlevelsesgevinst.”
Medicinrådet er på sagen
Real world-studier af behandlingers effekt i klinisk praksis kan måske vise sig at få betydning for, hvordan en behandling kan anvendes fremadrettet. Således har Medicinrådet haft stor opmærksomhed på de data om vedligeholdelsesbehandling med lenalidomid efter HDM-ASCT, som blev publiceret tidligere i år.
”Vores fornemmeste opgave er at sikre, at danske patienter har værdi af de behandlinger, vi anbefaler. De nye data sender et klart signal om, at effekten af lenalidomid-vedligeholdelse er meget lille – eller slet ikke eksisterende – i en dansk real world-population. Det er tankevækkende, og vi kommer til at diskutere, om vi skal sætte gang i en revurdering af sagen,” sagde Medicinrådets forperson Jørgen Schøler Kristensen tilbage i begyndelsen af maj i år.
Sagen er på Medicinrådets møde 28. august.
Tarec Christoffer El-Galaly er fortaler for, at der bør stilles krav om at følge op på anbefalede behandlingers effekt i klinisk praksis, men han mener, at det bør ske under kontrollerede forhold.
”I dag sammenligner vi data om patienter, der har fået forskellig medicin af forskellige årsager, og derfor kan observationelle data ikke nødvendigvis bruges som dokumentation for sikker effekt – vi kan måske bruge dem til at sige, at en behandling tilsyneladende ikke virker, som den gjorde i studierne. Men vi ved ikke, om det er, fordi vi har været dårlige til at implementere behandlingen. Eller at det kliniske studie har været så langt fra den kliniske virkelighed, at det har været umuligt at reproducere, og behandlingen ikke virker som tiltænkt. Eller at det observationelle studie ikke har kunne håndtere confounders og bias tilstrækkeligt. Svaret ligger jo nok et sted midt imellem,” siger han.
”Er man virkelig i tvivl om en behandlings effekt, så bør man lave et reelt post-marketingsstudie. Vi skal tænke i simple designs og i at gøre det så billigt som muligt – ellers har det ikke gang på jorden. Og optimalt burde det foregå på tværs af alle EU-lande for at fordele udgifterne og fremskynde inklusionen af patienter, særligt inden for de mere sjældne hæmatologiske sygdomme.”
Artiklen er en forkortet og lettere omskrevet version af artiklen "Studie sår tvivl om effekten af mere intensiv behandling af yngre højrisiko patienter med DLBCL", bragt på Hæmatologisk Tidsskrift