Ny behandlingsrevolution? Ét slags lægemiddel afprøves til lang, lang række af meget forskellige sygdomme

Diabetes, vægttab, Alzheimers, kronisk nyresygdom, lunge-, lever- og hjertesygdom, søvnapnø, polycystisk ovariesyndrom, slidgigt, alkoholafhængighed og måske kræft. De såkaldte GLP-1-receptoragonister har egenskaber som en trylledrik og afprøves i øjeblikket til en lang række, meget forskellige sygdomme. 

Siden 2005 har de såkaldte GLP-1-receptoragonister (GLP-1-RA’ere) år for år vundet nyt terapeutisk terræn, og landvindingerne er tilsyneladende langt fra ovre. De potente stoffer undersøges aktuelt til behandling af en række kroniske sygdomme, heriblandt neurodegenerative lidelser. Tidlige resultater indikerer, at de mulige effekter skyldes GLP-1-RA’eres antiinflammatoriske og immunregulerende egenskaber.

For nuværende er spotlyset i høj grad rettet mod sidstnævnte, og diskussioner om potentiale og skyggesider ved medicinsk induceret vægttab tager spalteplads. Men lige rundt om hjørnet venter en mulig ny behandlingsrevolution. Tilsyneladende har GLP-1-RA’er positive virkninger, der rækker ud over reduktion i langtidsblodsukkeret og vægttab. Lægemidlerne lader også til at reducere komplikationer til kronisk metabolisk sygdom, og det udvider potentielt lægemidlernes terapeutiske spillebane betydeligt. GLP-1-RA’er testes nu inden for en lang række andre sygdomsområder, fra neurodegenerative lidelser over søvnapnø til polycystisk ovariesyndrom (PCOS).

”Der er allerede tidlige tegn på, at GLP-1-RA’er har effekt på sygdomme som Alzheimers, kronisk nyresygdom, lunge-, lever- og hjertesygdom. Det kan heller ikke udelukkes, at stofferne kan bidrage til at forebygge udvalgte kræftsygdomme. Det er rigtig interessant, og det giver håb til patienter med for eksempel neurodegenerative lidelser, som i dag har ganske få effektive behandlingsmuligheder,” siger Allan Arthur Vaag, professor og overlæge ved Steno Diabetes Center Copenhagen med fokus på translationel type 2-diabetesforskning.

Det dér ekstra

I 2008 anbefalede den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse FDA, at alle nye lægemidler til behandling af type 2-diabetes skulle testes i studier, der kiggede på hjerte-kar-sygdomme (CVOT). Patienter med type 2-diabetes har nemlig højere risiko for at få hjerteproblemer og andre komplikationer.

Formålet med disse studier var at sikre, at de nye diabetes-midler ikke øgede risikoen for hjerte-kar-sygdomme. De fleste af disse studier viste dog, at GLP-1-RA'er faktisk beskytter hjertet. En metaanalyse fra 2021, som inkluderede data fra alle CVOT’er, viste, at disse lægemidler reducerede risikoen for død og alvorlige hjerte-kar-problemer (som slagtilfælde og hjerteanfald) med 14 procent. Risikoen for indlæggelse på grund af hjertesvigt blev reduceret med 11 procent.

Disse positive resultater har øget interessen for GLP-1-RA'er og rejst spørgsmål om, hvorvidt de også har andre positive effekter udover at kontrollere blodsukker og appetit. For eksempel viste nogle studier forbedringer i nyrefunktionen hos patienter med type 2-diabetes og nyreproblemer, og der var tegn på, at visse GLP-1-receptoragonister havde en positiv effekt på hjernens funktion.

”I det kardiovaskulære outcome-studie, HARMONY-OUTCOMES, så vi, at GLP-1-receptoragonisten albiglutid havde en positiv effekt på MACE-frekvensen (hyppigheden af alvorlige hjerteproblemer som hjerteanfald og slagtilfælde, red.), samtidig med at der ikke kunne vises en effekt på vægten. Siden har man forsøgt at vise, at reduktionen i MACE var relateret til ændringer i blodsukkeret, men det er blevet afvist. Det er et klart tegn på, at der er nogle mekanismer på spil ved GLP-1-RA’erne, som hverken er blodsukker- eller vægttabsdrevne. Og det der ’ekstra’, det bliver der lagt mange kræfter i forstå og udnytte terapeutisk disse dage,” siger Jens Juul Holst, professor på Biomedicinsk Institut ved Københavns Universitet.

Jens Juul Holst har siden begyndelsen af 1970’erne forsket i appetitregulering og tarmhormoners betydning for den glukose­stimulerede insulinsekretion, og i 1986 stod han bag opdagelsen af GLP-1-hormonet.

Mangel på beviser

Én af de teorier, der – især de senere år – har fået en solid portion luft under vingerne, handler om, at GLP-1-RA’er skulle have egenskaber, der gør stofferne i stand til at påvirke dele af immunsystemet og reducere inflammation i kroppen. En simpel Google-søgning viser, at antallet af tidlige forskningsstudier, der undersøger disse molekylære mekanismer og deres potentielle fordele ved at reducere inflammation, vokser hurtigt.

Et øget inflammatorisk respons spiller en vigtig rolle i udviklingen af mange alvorlige sygdomme. Dette inkluderer hjertesygdomme, men også neurodegenerative lidelser som Alzheimers, leddegigt, fedtlever og visse typer nyre- og tarmsygdomme. Allerede omkring år 2000 begyndte forskere forsigtigt at eksperimentere med at behandle neurodegenerative sygdomme med GLP-1-RA'er i laboratoriet. Men det var først med de store studier om hjerte-kar-sygdomme (CVOT'er), at interessen for at måle de antiinflammatoriske effekter af GLP-1-RA'er for alvor tog fart. I LEADER-studiet fra 2016, som undersøgte lægemidlet liraglutid, inkluderede man for første gang målinger af flere inflammationsparametre, og dette blev gentaget i de efterfølgende CVOT'er.

”De antiinflammatoriske effekter kan blandt andet medvirke til at forklare, hvorfor GLP-1’erne har positive effekter på hjerte-kar-sygdom, åreforkalkning og kronisk nyresygdom. De kan i princippet også være positivt medierende i forhold til rigtig mange aldersdegenerative sygdomme,” siger Allan Arthur Vaag.

”Vi har set nogle klare CRP-reduktioner hos patienter i behandling med semaglutid, og det indikerer, at GLP-1’erne reducerer niveauet af inflammation,” siger Jens Juul Holst.

Men i modsætning til mange andre forskere verden over, der ikke er sene til at konkludere, at GLP-1-RA’er har en selvstændig antiinflammatorisk effekt, så maner Jens Juul Holst til besindighed.

”Jeg mener, at de konklusioner, der drages, generelt er lidt for ukritiske. Forskerne er ’ramt’ af en enestående optimisme og en tendens til at tolke egne data lige lovlig positivt. Når det er sagt, så afviser jeg ikke, at GLP-1’erne kan have en selvstændig antiinflammatorisk effekt – og at det kan være årsagen til nogle af de positive effekter, vi ser på for eksempel hjerte, nyre og kognition. Men vi mangler de endelige beviser,” siger han.

”Vi har for eksempel til gode at se solide studier, hvor patienter med massive CRP-stigninger i blodet oplever markante fald i CRP-niveauerne, efter at det er blevet behandlet med GLP-1’ere. Indtil videre har vi kun set små CRP-reduktioner. Det er lovende, men det er altså ikke nok til, at vi kan sætte to streger under.”

Fedtcellerne udmagres

GLP-1-hormonet frigives i blodet, når kroppen optager sukker fra maden. Dette hormon binder sig primært til receptorer på celler i bugspytkirtlen, som producerer insulin. Men det binder sig også til andre celler i kroppen, der har GLP-1-receptorer. En særlig type hvide blodlegemer i tarmens slimhinde, kaldet intraepiteliale lymfocytter, har mange af disse receptorer. Når GLP-1 binder sig til disse hvide blodlegemer, hjælper det med at dæmpe betændelse i tarmen. Denne del af samspillet mellem GLP-1 og immunsystemet er godt dokumenteret, men herefter bliver vores viden om sammenhængen mellem GLP-1 og antiinflammation mere flosset i kanten, vurderer Jens Juul Holst.

”Vi ved, at der er GLP-1-receptorer i blodkar, i endothelceller og så måske også i det cerebrale nervesystem, men indtil nu er det ikke lykkedes at få solid evidens for, at der er GLP-1-receptorer andre centrale steder i immunsystemet. Derfor mener jeg stadig, at det er uvist, om GLP-1 virker systemisk på inflammation. Eller om der snarere er tale om de her mere lokale antiinflammatoriske effekter, som så næppe vil kunne forklare den lange række af organbeskyttende effekter, vi ser,” siger Jens Juul Holst.

Nogle af de studier, som, ifølge Jens Juul Holst, er for usikre til at drage endegyldige konklusioner på baggrund af, tyder på, at GLP-1-hormonet direkte påvirker nogle hvide blodlegemer (makrofager), og at det er derigennem, at en antiinflammatorisk effekt opnås.

”Personligt tror jeg mere på, at reduktionen i inflammationsparametrene er relateret til en indirekte effekt af tab af fedtmasse, og/eller et mindre niveau af cirkulerende insulin døgnet igennem. Det sidste kan virke noget overraskende, blandt andet fordi GLP-1-sek­retion jo øger insulindannelsen i bugspytkirtlen. Men efter længere tids behandling med GLP-1’ere ser vi, at døgnniveauet af insulin i blodet falder som en følge af, at blodsukkeret og kropsvægten falder,” siger Allan Arthur Vaag.

Jens Juul Holst er enig i, at en stor del af de antiinflammatoriske effekter ved behandling med GLP-1-RA'er kan forklares med det vægttab, patienterne oplever. Det er godt dokumenteret, at ophobning af fedt i vævet fører til en inflammatorisk reaktion i det påvirkede væv, hvilket blandt andet kan ses som en øget udskillelse af cytokiner (proteiner, der frigives af celler og spiller en rolle i immunsystemets respons, ofte involveret i inflammation).

”Det er nærliggende at tænke, at det er vævsinflammationen, der forårsager de let forhøjede CRP-niveauer i blodet, og når patienterne taber sig, så falder CRP-niveauerne tilsvarende. Så den positive CRP-effekt kan være en følge af, at fedtcellerne udmagres. Men igen: Der kan sagtens være mere end det. Vi ved det ikke med sikkerhed endnu,” siger Jens Juul Holst.

Vægttab til debat

Andre danske eksperter er mindre sikre på, at vægttabet alene kan forklare de positive organbeskyttende effekter, der ses ved behandling med GLP-1-RA'er.

I november sidste år kom de første resultater fra det store fase III-studie SELECT. Studiet inkluderede 17.600 personer med et BMI over 27 uden diabetes, men med tidlige tegn på hjertesygdom. Deltagerne fik tilfældigt enten semaglutid 2,4 mg eller en placebo (et uvirksomt stof).

I modsætning til tidligere vægttabsstudier blev GLP-1-RA-behandlingen ikke kombineret med livsstilsændringer. Efter en median opfølgning på godt tre år viste resultaterne, at personerne, der fik semaglutid, havde 20 procent lavere risiko for alvorlige hjerteproblemer (MACE) sammenlignet med kontrolgruppen. Data viste også, at personerne, der fik semaglutid, i gennemsnit havde tabt 9,39 procent af deres kropsvægt, mens vægttabet i kontrolgruppen var 0,88 procent.

Kort efter offentliggørelsen udtalte flere danske eksperter sig om resultatet, blandt andet Sten Madsbad, klinisk professor og overlæge på Endokrinologisk Afdeling ved Hvidovre Hospital. Han vurderede, at det ikke primært kunne være vægttabet, der var årsagen til den forebyggende effekt af semaglutid.

”Når vægttabet ikke er større, så forventer jeg ikke, at det kan være årsagen til en så stor effekt. Der må ligge nogle andre mekanismer bag,” sagde han dengang.

Samme ’misforhold’ mellem vægttab og hjertebeskyttende effekt ses i et studie fra 2016, hvor patienter med type 2-diabetes i behandling med 1 mg semaglutid opnåede en reduktion i risikoen for alvorlige hjerteproblemer som hjerteanfald og slagtilfælde (MACE) på 26 procent, mens vægttabet gennemsnitligt lå på seks procent.

”Det er uklart, hvad der driver effekten. Spørgsmålet er, om det en kombination af en række ting. Man kan blandt andet se, at CRP falder i semaglutid-gruppen, så spørgsmålet er, om den antiinflammatoriske effekt af GLP-1-behandling har en væsentlig betydning,” udtalte Kenneth Egstrup, klinisk professor og overlæge på Kardiologisk Afdeling  ved Odense Universitetshospital i samme artikel.

Det lægevidenskabelige tidsskrift NEJM stiller i en editorial ligeledes spørgsmål ved, om den store effekt på MACE kan relateres til en antiinflammatorisk virkning af semaglutid, og der efterlyses en analyse, som kan klargøre, hvorvidt den hjertebeskyttende effekt er korreleret med vægttab eller ej.

Ukendt system

Data fra studiet SELECT er endnu ikke færdiganalyseret. En af de ting, man også har målt på i studiet, er risikoen for at udvikle demens. Disse resultater er endnu ikke offentliggjort, men tidligere mindre studier har vist, at GLP-1-RA kan have en positiv effekt på hjernen. En undersøgelse fra 2022 viste, at GLP-1-RA betydeligt forbedrede den generelle mentale funktion hos patienter over 65 år med type 2-diabetes, som ikke havde hjerte- eller hjernesygdomme.

”Vi ser de her gunstige effekter på kognition, og tegn på, at GLP-1’erne reducerer frekvensen af demens og andre neurodegenerative lidelser. Det kan være drevet af en selvstændig antiinflammatorisk effekt, men der kan lige så vel være tale om en virkning på blodkarrene,” siger Jens Juul Holst.

”Vi ved, at GLP-1 påvirker blodkarsystemet meget positivt. Patienter med metabolisk sygdom opnår en bedre funktion af de blodkar, som er blevet beskadiget. Det ligger lige til højrebenet at forestille sig, at forbedringer i karsystemet har gode effekter på både centralnervesystemet, nyrerne og hjertet. Det bliver vildt interessant at følge forskningen på det område nærmere.”

Syv procent af patienter med type 2-diabetes har haft en blodprop i hjernen på diagnosetidspunktet, hvilket i værste fald kan lede til invaliderende stroke eller dødsfald. Stroke kan give skader på hjernen og medføre kognitive udfordringer. 10 til 15 procent af alle demensdiagnoser i Danmark har sit udspring i en type 2-diabetes-diagnose, og risikoen for at udvikle en demenssygdom er omtrent fordoblet hos personer med type 2-diabetes.

Novo Nordisk kører aktuelt to store fase III-studier, hvor GLP-RAs undersøges som behandling til patienter med tidlig demens og Alzheimers sygdom, og de første resultater forventes allerede i 2025.

Bedre omsætning af sukker

Et af de steder, hvor man har forsket en del i GLP-1-RA’er (og andre antidiabetiske lægemidlers) forebyggende effekter på centralnervesystemet, er på Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC). Og mere præcist på den afdeling, der hedder Steno Diabetes Neuro Unit. I epidemiologiske studier har man vist, at patienter med type 2-diabetes, som behandles med GLP-1-RA’er (eller SGLT-2-hæmmere) har en mindre risiko for demens samt for at få et alvorligt forløb efter stroke. Andre studier har vist, at GLP-1-RA’er muligvis kan dæmme op for udvikling af demens, Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom.

”Alzheimers og Parkinsons klassificeres som neuro-inflammatoriske sygdomme, og derfor er det nærliggende at tænke, at den positive effekt, der ses ved behandling med de nye antidiabetiske lægemidler, må være en følge af, at behandlingerne har en antiinflammatorisk effekt. Der er da også en hel del muse- og rotteforsøg, der viser, at lægemidlerne hæmmer en række inflammationsmarkører. Der findes dog nærmest ingen studier i mennesker, som kan bekræfte fundene. Så vi skal være påpasselige med at drage forhastede konklusioner,” siger Jørgen Rungby, klinisk professor og overlæge på SDCC.

Han har været involveret i forskning i neurologiske komplikationer ved type 2-diabetes de seneste mange år. De første indikationer på, at GLP-1-hormonet havde en hjernebeskyttende effekt, så man allerede forud for, at patienter med type 2-diabetes fik adgang til GLP-1-RA’er (og SGLT2-hæmmere) for snart 20 år siden.

”Vi har undersøgt og vist, at GLP-1-hormonet påvirker hjernens måde at omsætte sukker på. Vi har vist, at hormonet har en slags homøostase-effekt: Er der for meget sukker til stede i hjernen, så nedregulerer GLP-1 sukkeromsætningen, og er der for lidt sukker til stede i hjernen, så sker det modsatte,” siger Jørgen Rungby.     

Efter tilkomsten af GLP-1’erne har Jørgen Rungby og hans kollegaer set på, hvordan GLP-1-RA’en liraglutid påvirkede sukkeromsætningen i hjernen hos Alzheimers-patienter med fremskreden sygdom. Og her kunne de påvise det samme: Patienter i behandling med liraglutid bevarede evnen til at omsætte sukker – i hvert fald i de seks måneder studiet varede. Aktuelt afprøves GLP-1-RA-behandling i et stort fase III-setup til patienter med tidlig Alzheimers sygdom.

”Om effekten af GLP-1’ere i neuro-inflammatoriske sygdomme kan relateres til en antiinflammatorisk effekt ved lægemidlerne, det ved vi ikke. Jeg afviser ikke, at et fald i inflammationsniveauet kan betyde, at sukkeret transporteres lettere ind i nervecellerne, eller at nervecellerne bedre omsætter sukkeret. Men umiddelbart tror vi mest på, at GLP-1-hormonet virker i hjernen ved at påvirke nogle af de enzymatiske processer, der er ansvarlige for transport af sukker ind i nervecellerne. Det har vi flest data, der tyder på,” siger Jørgen Rungby.

Et muligt gennembrud

Én af de anerkendte forskere, der over årene har brugt tid og kræfter på at afdække en mulig sammenhæng mellem GLP-1-sekretion, immunmodulation og antiinflammation, er den canadiske endokrinolog professor Daniel Drucker. Han var i januar i år sidsteforfatter på en artikel publiceret i tidsskriftet Cell Metabolism. Heri præsenterede han en opdagelse, der har vakt stor interesse verden over. Artiklen afdækker tilstedeværelsen af et såkaldt tarm-hjerne-immun-netværk, der påvirker niveauet af inflammation i kroppen, og som har en betydning for organernes sundhedstilstand.

”Daniel Drucker er én af dem, der virkelig har arbejdet seriøst og uhyre grundigt med det her område. De nye fund, han har gjort, viser, at der findes centrale neuronale GLP-1-receptorer i hjernen, der har betydning for niveauet af inflammation i kroppen. Det er vældig interessant,” siger Jens Juul Holst.

Forskningen viser kort fortalt, at aktivering af GLP-1-receptorer sænker niveauet af TNF-α i blodet. TNF-α er et protein, der spiller en vigtig rolle i kroppens inflammatoriske respons, og hvis det er ude af balance, kan det være forbundet med forskellige inflammatoriske og autoimmune sygdomme. Reduktionen af TNF-α sker ikke gennem GLP-1-receptorer i blodceller eller lymfocytter i blodkarrene, som man tidligere troede, men gennem GLP-1-receptorer i hjernen. Studiet konkluderer, at disse fund støtter og udvider den eksisterende viden om et netværk mellem hjernen og immunsystemet. Det tilføjer også en ny teori om et netværk mellem tarmen, hjernen og immunsystemet, som kan spille en rolle i at reducere inflammation i resten af kroppen.

”Fundene viser for første gang, at der findes en GLP-1-hjerne-immun-akse, der kontrollerer inflammation i hele kroppen uafhængig af vægttab, selv i perifere organer, som mangler GLP-1-receptorer,” udtalte Daniel Drucker i en artikel om studiet på University of Torontos hjemmeside.

Han arbejder sammen med resten af sit team på at forsøge at udpege de celler i hjernen, der interagerer med GLP-1. Derudover studerer de også en række forskellige inflammationsmodeller i mus med det formål at afdække, hvorvidt de mulige effekter af GLP-1 er medieret via receptorer i hjernen. De undersøger blandt andet modeller for hjertesygdom, åreforkalkning, lever- og nyreinflammation.

”Daniel Druckers fund åbner op for en helt ny indgang til forskningsfeltet. Mon ikke vi kommer til at se meget mere forskning på det her område i årene, der kommer. Det lader til at være et gennembrud,” siger Jens Juul Holst.

Denne artikel er en omskrevet version af en original artikel, som først blev udgivet i et trykt magasin fra Medicinske Tidsskrifter. Det trykte magasin blev sendt ud til speciallæger inden for en række forskellige specialer.