Høje doser steroider koblet til øget risiko for død hos tarmsyge kræftpatienter

Steroider er førstevalg, når kræftpatienter får tarmbetændelse som bivirkning til immunterapi, men et studie fra Herlev Hospital viser, at høje doser steroider er forbundet med øget dødelighed. Det kan dog skyldes, at de sværest syge patienter får de højeste doser.

Immunterapi har revolutioneret kræftbehandlingen, men den kraftige aktivering af immunforsvaret er ikke uden bivirkninger.

”Når man aktiverer T-cellerne, følger der en lang række bivirkninger med, som kan ligne autoimmune sygdomme. Vi ved ikke præcis hvorfor, men tarmbetændelse er en af de bivirkninger, der fylder mest på afdelingerne. Tarmbetændelsen kan være så alvorlig, at patienterne må afslutte deres behandling med immunterapi, og i værste fald kan man dø af tilstanden,” siger læge og ph.d.-studerende Emilie Kristine Dahl fra Mave- Tarm- og Leversygdomme på Herlev Hospital.

Hun har stået i spidsen for et studie af effekten og sikkerheden af den behandling, der anvendes, når kræftpatienter rammes af immunterapi-induceret tarmbetændelse. Retningslinjerne anbefaler, at man begynder med steroidbehandling og eventuelt supplerer med  infliximab – et biologisk lægemiddel, som blandt andet anvendes mod Crohns sygdom og colitis ulcerosa.

”Vi ved ikke ret meget om effekten og sikkerheden af behandlingen. Man har tidligere været bekymret for at behandle kræftpatienter med infliximab, fordi man har frygtet, at det ville modvirke immunterapiens effekt. Derfor var det relevant at undersøge effekten og sikkerheden af steroidbehandlingen og infliximab nærmere,” forklarer Emilie Kristine Dahl.

Ukendt årsagssammenhæng

I undersøgelsen deltog 140 kræftpatienter, som fik steroider og infliximab mod betændelse i tarmen forårsaget af immunterapi.

Resultaterne viste, at efter én dosis af infliximab blev 52 procent af patienterne helbredt for tarmbetændelsen, og efter to eller flere doser blev 73 procent. Ti procent af patienterne havde brug for yderligere behandling med et andet biologisk lægemiddel kaldet vedolizumab.

Patienterne fik generelt høje doser steroider, men de højeste doser var forbundet med øget dødelighed. Forskerne undersøgte, hvor høj en dosis steroider patienterne fik i nedtrapningsfasen efter den første infliximabinfusion, og de patienter, som fik 100 mg dagsdosis i begyndelsen af nedtrapningsfasen, havde en højere dødelighedsrate end patienter, som kun fik 50 mg steroider om dagen. Med andre ord levede patienterne længere, hvis de trappede ned fra en lav dosis steroider, end hvis de trappede ned fra en høj dosis steroider. Selv når forskerne justerede for alder og kræfttype, var dødeligheden højere blandt patienter, som fik en høj nedtrapningsdosis.

Risikoen for død var 1,67 gange højere i den gruppe, der modtog en høj dosis steroider sammenlignet med gruppen med lavere dosis.

Det betyder imidlertid ikke, at steroiderne i sig selv er skyld i den øgede dødelighed. En årsagssammenhæng kan ikke fastslås, da der er tale om et retrospektivt studie. 

Ifølge studiets seniorforfatter, overlæge og professor Jakob Seidelin er årsagen til den forhøjede dødelighed formentlig, at steroiddosis er højere hos patienter med svær tarmbetændelse og hos patienter med udbredt kræftsygdom, hvor immunterapien ikke virker af andre grunde.

Jakob Seidelin fortæller desuden, at lægerne på Herlev fortsat bruger den høje startdosis hos de mest syge patienter, men at studiet har ændret praksis for patienter, der får infliximab og steroidbehandling samtidig og har fået ro i tarmbetændelsen. Her vil lægerne forsøge hurtig udtrapning af steroidbehandling for at nedsætte risikoen for infektioner og blodpropper. Den praksisændring gælder dog ikke patienter, som alene får steroidbehandling mod deres tarmbetændelse.

Høje infektionsrater

Der har også været stor uklarhed om behandlingens sikkerhed, men også det kaster studiet lys over.

60 (43 procent) af patienterne blev undervejs i behandlingen behandlet for en mistænkt infektion, og 24 procent af alle patienter blev indlagt på grund af en mistænkt infektion.

Alle patienter havde en negativ afføringsprøve inden den første infliximab-behandling, men efter den første behandling havde 22 patienter (16 procent) en positiv afføringsprøve. Clostridioides difficile var den mest udbredte infektion, idet den optrådte hos 14 af de 22 patienter. Tre patienter havde tilbagevendende Clostridioides difficile-infektioner, og tre blev behandlet med fæcestransplantation. To patienter havde god respons på fæcestransplantation og slap af med infektionen, og en patient døde otte dage efter fæcestransplantation på grund af kræftprogression. Infektionsraten var positivt korreleret med den samlede dosis steroider, men ikke med antallet af infliximabdoser.

”Det er interessant med de høje infektionsrater. Man har haft en formodning om, at immunterapien ville gøre patienterne modstandsdygtige over for infektioner, netop fordi behandlingen aktiverer immunforsvaret. Men det er altså ikke tilfældet, når 24 procent ender med at blive indlagt for en infektion,” siger Emilie Kristine Dahl.

Hver tiende fik blodprop

Undersøgelsen viser også, at 10 procent af patienterne, hvilket svarer til 14 personer, oplevede blodpropper inden for de første 90 dage efter den første infliximabinfusion. Fire af tilfældene opstod, mens patienterne var indlagt på hospitalet på grund af tarmbetændelse, og resten opstod, mens de gradvist trappede ned på steroidbehandlingen.

”Det er en overraskende høj incidens af tromboemboliske hændelser, hvilket der kan være mange årsager til. For det første er patienterne kræftsyge, for det andet er de måske dehydrerede grundet diarré, og for det tredje er de måske sengeliggende,” siger Emilie Kristine Dahl.

”Det er svært at sige, om den høje risiko for tromboemboliske hændelser bør føre til tromboseprofylakse (blodpropforebyggende, red.) under indlæggelse. Retningslinjerne er uklare – britiske retningslinjer anbefaler, at der gives tromboseprofylakse under indlæggelse for immunterapi-induceret tarmbetændelse, men det gør de amerikanske og europæiske retningslinjer ikke. Det er noget, vi bør undersøge nærmere i større studier.”