GLP-1-analoger: Et nyt værktøj til kræftforebyggelse og -behandling?

Forskning peger på, at GLP-1-medicin som semaglutid og liraglutid måske kan få en ny rolle i kræftbehandlingen. I indlægget gennemgår professor Arne Astrup nye studier, der kobler behandlingen til lavere kræftrisiko, færre metastaser og bedre overlevelse, men understreger også, at der stadig mangler lodtrækningsstudier, før effekten kan fastslås.

Af Arne Astrup, professor, dr.med.

Fra uventet kant er der dukket et potentielt nyt spor i kampen mod kræft: Lægemidler baseret på GLP-1 (glucagon-like peptide-1), herunder liraglutide og semaglutid (Victoza, Saxenda, Ozempic, Wegovy), som oprindeligt er udviklet til behandling af type 2-diabetes og svær overvægt. Da mit forskerhold i 90-erne sammen med professor Jens Juul Holst påviste, at GLP-1 er et mæthedshormon, havde vi ikke drømt om den udvikling, der fulgte, og for nylig blev semaglutid også godkendt til behandling af hjerte-kar-sygdom hos patienter med overvægt. 

Nu viser helt nye forskningsresultater, at disse præparater måske kan endnu mere, nemlig forebygge en række kræftformer, og endnu vigtigere, anvendes som effektiv adjungerende behandling ved en række kræftformer. Eksperimentelle studier fra laboratorier verden over indikerer, at GLP-1-analoger ikke alene påvirker metaboliske forhold, men også kan udøve direkte effekter på kræftceller. Der er observeret hæmning af celleproliferation, programmeret celledød, påvirkning af cellernes energi- og lipidmetabolisme samt hæmning af tumorers evne til at danne nye blodkar. Disse mekanismer er centrale i kræftbiologi og kan teoretisk bidrage til at begrænse tumorvækst og spredning.

Dette er væsentligt i lyset af, at kræftceller kontinuerligt opstår i organismen, men normalt elimineres af vores immunsystem. Hypotesen er, at GLP-1-analoger kan understøtte denne naturlige kontrolmekanisme ved både indirekte og direkte effekter. Foreløbige data peger på relevans på tværs af flere kræftformer, herunder bryst-, prostata- og kolorektal cancer samt visse typer hjerne- og leverkræft.

En række registerstudier har undersøgt hundredtusindvis af patienter med type 2-diabetes, der behandles med enten kost, metformin, insulin, SLGT2-hæmmere eller GLP-1-analoger, og fulgt, hvor mange der har udviklet kræft. Der er fundet, at væsentlig færre, der er i behandling med GLP-1 agonister, udvikler en række kræftformer – fra bryst‑ og prostatacancer til tyktarmskræft, end patienter i behandling med anden diabetesmedicin. Det er jo godt at vide, at behandlingen ikke øger risikoen for kræft, men denne slags observerende studier kan jo ikke fastslå, om der er en kausal sammenhæng.

Men studier på patienter med eksisterende kræft giver mere overbevisende holdepunkter for, at der er kausalitet, og at GLP-1 stoffer faktisk kan dræbe kræftceller: Resultaterne er vilde. I et studie af patienter med type 2-diabetes og brystkræft, som blev behandlet for forskellige diabetesmedicin, blev der udvalgt ca. 2.400 patienter i hver behandlingsgruppe. Her fandtes over en opfølgningsperiode på 24 måneder, at i gruppen behandlet med semaglutid var der 54 dødsfald ud af 2.433 (2,2 procent) mod 395 dødsfald blandt 2.433 i kontrolgruppen på anden diabetesmedicin (16,2 procent). Der opstod også færre metastaser i semaglutid-gruppen. Der var holdepunkter for, at højere semaglutid-dosis var forbundet med længere overlevelse, mens vægttab ikke kunne påvises at have betydning. Havde det blot været et enkeltstående studie ville fundet nok ikke skabe så stor opmærksomhed, men for tiden publiceres der nye studier hver måned med lignende opmuntrende resultater. Således fandt et studie af cancerpatienter behandlet med GLP-1-agonister, at de havde 12-20 procent lavere dødelighed, end hvis de blev behandlet med anden diabetesmedicin, men de havde også lavere forekomst af indlæggelser, sepsis, kardiovaskulære hændelser, lungeemboli og pneumoni. BMI og HbA1c så ikke ud til at have betydning.

Andre forklaringer end vægttab

I et tredje stort kohortestudie var GLP-1-agonister forbundet med markant bedre behandlingseffekt ved brystkræft, med 65 procent lavere dødelighed og bedre recidivfri overlevelse både hos overvægtige patienter og hos patienter med type 2-diabetes sammenlignet med insulin eller metformin, mens der ikke sås forskel sammenlignet med SGLT2-hæmmere. Dette og en række yderligere studier peger samlet på en klar association mellem GLP-1-behandling og forbedret overlevelse.  Der er her tale om ganske dramatiske effekter, som kræver en stillingtagen til, hvorledes disse informationer lægeligt skal håndteres over for patienter med eksisterende kræftsygdom.   

Der er ingen tvivl om, at en del af effekten på kræft kan skyldes et vægttab, også selv om studierne ikke finder, at ændringer i BMI ser ud til at spille nogen rolle. Der er veletableret, at især bugfedme forvolder en øget forekomst af en lang række kræftformer, især hyppige former som bryst- og tyktarmskræft. Og et vægttab hos svært overvægtige personer reducerer forekomsten af disse kræftformer. Men da det især er den farlige bugfedme, som netop reduceres ved vægttabet, og som ikke måles godt ved BMI, så kunne dette overses. Men der er andre forklaringer end vægttab. Forbedringer i glukosestofskiftet sænker inflammationen i kroppen, hvilket er med til at forbedre kroppens muligheder for selv at bekæmpe kræftcellerne. Interessant er det imidlertid, at flere studier antyder en selvstændig effekt, selv når der kontrolleres for vægttab. Det tyder på, at GLP-1-signalering også kan påvirke tumorbiologi direkte. 

Det er dog vigtigt at understrege, at evidensgrundlaget fortsat er ufuldstændigt. De fleste data stammer fra observationsstudier. Randomiserede, kontrollerede studier med kræftpatienter er nødvendige for at fastslå kausalitet, størrelsen af en eventuel effekt samt hvilke patientgrupper, der vil have mest gavn.

Øget pres på læger fra patienter

Men for sundhedsvæsenet og politiske beslutningstagere rejser dette perspektiv allerede nu væsentlige spørgsmål. Udbredelsen af GLP-1-behandling er allerede stigende, og de samfundsøkonomiske konsekvenser er betydelige. Hvis GLP-1 stoffer både kan forebygge og ligefrem anvendes adjuverende i kræftbehandlingen, kan det ændre cost-benefit-vurderinger, prioriteringsdiskussioner og strategier i sundhedsvæsenet markant.

Dette er relevant for patienter med eksisterende kræftsygdom, som er informeret om, at den eksisterende behandling ikke altid kan sikre helbredelse for deres sygdom, og at der er risiko for spredning og forkortet overlevelse. Det er fristende at søge at blive sat i behandling med en GLP-1 analog, især hvis man har en fremskrivende kræftsygdom, som ikke reagerer optimalt på behandlingen. Mange patienter vil argumentere, at de har alt at vinde og intet at tabe. GLP-1 agonister er gennemgående meget sikker medicin, med kun meget få og sjældne alvorlige bivirkninger, og hele litteraturen viser, at de ikke reducerer effekten af den gængse kræftbehandling. Så det må forventes, at der kommer et øget pres på onkologer og praktiserende læger fra patienter i kræftbehandling. Og hvordan skal det håndteres? For den enkelte patient er det vigtigt, at behandlingen kan munde ud i et større uhensigtsmæssigt vægttab. Et mindre vægttab er, som omtalt ovenfor, måske en del af den gunstige behandlingseffekt på kræften, men patienter må ikke blive fejl- eller underernærede. I den kliniske virkelighed er vægttabet på semaglutide fire-seks kg, og for mange kræftpatienter er dette ikke noget problem, men for andre er det ikke acceptabelt eller lavere doser kan forsøges.

Samlet set repræsenterer GLP-1-analoger et nyt krydsfelt mellem metabolisk sygdom og onkologi. For klinikere, forskere og beslutningstagere er der god grund til at følge udviklingen tæt. Det er sjældent, at nye principper i kræftbehandling opstår fra velkendte terapier – men netop derfor er potentialet værd at undersøge systematisk og kritisk.

Arne Astrup var fra 2020-2025 ansat i Novo Nordisk Fonden som senior vice president og leder af afdelingen for ernæringsforskning. Han har i dag ingen formel tilknytning til Novo Nordisk.