Han vil forsøge at kurere patienter, der normalt kun bliver 20 år gamle

Celler med muskelsvind kan modificeres ved hjælp af gen- og stamcelleteknologi, og dermed kan sygdommen potentielt kureres. Det håber forskere fra Aarhus Universitet og Steno diabetes Center Aarhus, som vil afprøve, om crispr-teknologi kan gavne patienter med Duchennes muskeldystrofi og andre degenerative sygdomme.

Der findes i dag kun få behandlingsmuligheder for patienter med Duchennes muskeldystrofi (DMD), men nu har Novo Nordisk Fonden doneret 2,7 mio. kroner til forskningsprojektet EXOCURE, hvor en mulig helbredende behandling skal udvikles og afprøves. Lektor Yonglun Luo fra Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet og Steno Diabetes Center Aarhus skal stå i spidsen for projektet. 

“Patienter med Duchennes muskeldystrofi bliver typisk kun omkring 20 år gamle, og derfor er der et stort behov for at finde en mere effektiv behandling af sygdommen. Vi håber, at vi kan være med til at finde en bedre type behandling i det nye studie, som bygger på genteknologi, der potentielt kan kurere mutationen, der ligger til grund for sygdommen,” siger han. 

Fra biopsi til raske muskelstamceller 

Duchennes muskeldystrofi består af en mutation i de gener, der koder for dystrofin-proteinet, som styrker og beskytter muskelcellerne. Det er denne mutation, som lektor Yonglun Luo vil undersøge, om det er muligt ændre ved hjælp af genteknologien CRISPR, som har været i hastig udvikling de seneste år. 

Ideen er, at forskerne foretager hudcelle-biopsier fra de syge børn, og i laboratoriet udvikler og korrigerer hudcellerne, så de til sidst producerer muskel-stamceller i stedet for at mutere celler med muskelsvind.

“Strategien er, at vi ændrer mutationen ex vivo i laboratoriet ved hjælp af genteknologien, så mutationerne bliver helbredt. Normalt vil næste skridt være at indsprøjte de nye, raske muskelceller tilbage i patienternes krop, men det vil ikke virke her, da det ikke kan fjerne de nuværende mutationer. I stedet udvikler vi cellerne i laboratoriet, som til sidst bliver til muskelstamceller, der kan fortsætte med at generere raskt muskelvæv, når det indsprøjtes tilbage i patienterne,” siger Yonglun Luo.

Genteknologien CRISPR er et genredigerings-værktøj, som programmeres til at fjerne specifikke gener i DNA 'et. Teknologien kan bruges til at korrigere defekte dele af DNA’et, som blandt andre dystrofin-mutationen. Med denne teknologim, som vandt en nobelpris i 2020, er potentialet for at ændre gener blevet enormt. 

Tidligere succes med dyr

Siden dystrofingenet blev opdaget i slutningen af 1980’erne, har der været utallige bestræbelser på at udvikle terapier til at forsinke sygdomsprogression og forbedre muskelfunktionen. Nogle behandlinger har vist fordele, men ingen har hidtil kunne behandle den underliggende genetiske årsag.

Men dyrestudier har vist, at metoden med at rette muskelceller CRISPR virker. Blandt andet er det blevet påvist, at metoden korrigerede muskelcellerne i mus, som var begyndte at producere dystrofinproteinet, men som efter indgrebet fik forbedret muskelfunktion. Indtil videre er der kun lavet prækliniske forsøg på dyr, for metoden skal stadig tilpasses, så den bliver mere effektiv og kan foretages hurtigere, forklarer Yonglun Luo.

“Udfordringen er, at vi skal lave et mere præcist system i laboratoriet, der er sikkert og effektivt, så vi bliver endnu skarpere på at ramme præcist de steder i generne, vi er målrettet imod, for at behandlingen reelt kan fungere,” siger han.  

En anden udfordring er, at mutationen er forskellig fra Duchennes-patient til Duchennes-patient. Der er identificeret tusindvis af forskellige dystrofin-mutationer hos DMD-patienterne, og derfor skal der udvikles et specifikt crispr-værktøj for hver mutation. Indtil videre er genteknologien ifølge Yonglun Luo udviklet, så omkring en tredjedel af patienterne er dækket. 

Gavner også andre sygdomme

En af fordelene ved at anvende CRISPR-teknologien med hudceller ex vivo er ifølge Yonglun Luo, at forskerne i højere grad kan kontrollere eventuelle off-target-mutationer, som typisk sker, når én mutation ændres.

Samtidig baner metoden vej for effektive behandlinger - eller direkte kure - for andre degenerative sygdomme, som Parkinsons og diabetes, lyder det fra forskeren, der peger på, at genteknologien er lettere anvendelig ved Duchennes, fordi det er en monogen sygdom.

“Teknisk set er det muligt at anvende fremgangsmåden ved mange andre sygdomme også. Ved at tage biopsier og udvikle eksempelvis neuro-stamceller, vil man kunne behandle Parkinsons, og for diabetes vil det handle om at udvikle beta-celler, der kan respondere på glukose. Det er alt sammen præcisionsmedicin, der har et kæmpe potentiale, men udfordringen består i at vide, præcis hvad der sker, når patienterne får de nye, helbredte celler retur,” siger Yonglun Luo.

Der er også ulemper ved CRISPR-teknologien, som allerede er velkendte. For selvom risikoen for off-target mutationer kan nedsættes, kan den aldrig blive nul.

Tidligere studier har identificeret en højere risiko for at udvikle kræft og AAV-virus efter CRISPR-genteknologien er anvendt, da metoden kan fremkalde mutationer i andre genomer, som er svære at styre. Derudover er der også etiske dilemmaer at tage hensyn til, når der ændres i menneskers gener på den ene eller den anden måde.