Søsterhormon til GLP-1 træder ind i kampen mod overvægt

Danske Zealand Pharma har præsenteret nye data, som viser, at deres forsøgsmedicin Dapiglutid – en kombination af to tarmhormoner – kan give et vægttab på over 11 procent. Stoffet adskiller sig fra andre populære midler mod overvægt ved at kombinere det kendte GLP-1 med søsterhormonet GLP-2, som muligvis også kan give en betændelsesdæmpende effekt i kroppen.

Resultaterne stammer fra anden del af et fase 1b-forsøg med Dapiglutid. Her fik patienterne i op til 28 uger en ugentlig dosis på op til 26 mg. Det førte til et gennemsnitligt vægttab på 11,6 procent. Til sammenligning tabte placebogruppen kun 0,2 procent.

Et fase 1b-forsøg er et tidligt studie med få deltagere, hvor man tester forskellige doser og ser, hvordan kroppen reagerer på stoffet – både med hensyn til effekt og bivirkninger.

Ifølge en ny analyse fra investeringsbanken Jefferies bekræfter resultaterne potentialet for, at vægttabet på sigt kan blive endnu højere. "Selv om vi tidligere har antydet, at et vægttab på cirka 12 procent eller over ville bygge tillid til Dapiglutids vægttabsprofil, mener vi, at resultaterne stadig bekræfter et potentiale for at nå et vægttab på over 20 procent i fase 3," skriver analytiker Lucy Codrington.

Allerede på baggrund af de første forsøg havde flere eksperter vist interesse for dapiglutid, herunder Jens Meldgaard Bruun, professor og overlæge ved Steno Diabetes Center Aarhus.

"Zealand Pharma er oppe mod hårde modstandere. Lillys Mounjaro og senest Novo Nordisks CagriSema har jo opnået vægttab på over 20 procent, men måske har dapiglutid noget andet at byde på i kraft af GLP-2’s egenskaber. Vi kan nok ikke forvente vægttab på linje med konkurrenternes, men til gengæld kan tilføjelsen af GLP-2 måske give en ekstra sundhedseffekt. Det bliver spændende at se," sagde han til Medicinske Tidsskrifters specialistmagasin i marts på baggrund af de første resultater.

Også professor Jens Juul Holst fra Københavns Universitet, som i 1986 opdagede GLP-1-hormonet, følger spændt med.

”Det kan du bande på. Vi har nærmest ikke bestilt andet end at arbejde med GLP-2 i laboratoriet siden 80’erne,” sagde han til Medicinske Tidsskrifters specialistmagasin i marts.

”GLP-1 og GLP-2 bliver jo frigjort samtidig, men vi har aldrig rigtig fundet ud af, hvorfor det forholder sig sådan. Derfor er det interessant at undersøge, hvad der sker, hvis man giver de to hormoner samtidig. Der har været diskussioner om, hvorvidt GLP-2 har en separat virkning på fødeindtag, men jeg har ikke set overbevisende evidens for det endnu. Det udelukker dog ikke, at der er en interaktion, når hormoner virker sammen, så det bliver spændende at se resultaterne.”

Leaky gut-teorien

Der er flere årsager til, at kombinationen af GLP-1 og GLP-2-analoger potentielt kan være gavnlig for overvægtige. 

Selv om GLP-1-hormonet længe har været i centrum for behandlinger mod overvægt og type 2-diabetes, har søsterhormonet GLP-2 fået fornyet opmærksomhed, fordi det muligvis kan styrke tarmbarrieren og dæmpe inflammation – altså betændelsestilstande – i kroppen. Det er især interessant, fordi flere forskere mener, at netop betændelse og utætheder i tarmen – den såkaldte leaky gut-tilstand – kan spille en rolle for udviklingen af både overvægt og stofskiftesygdomme.

Hvad er forskellen på GLP-1 og GLP-2?

Begge hormoner bliver naturligt udskilt i tarmen efter et måltid og spiller en rolle i reguleringen af fordøjelsen. GLP-1 gør kroppen bedre til at udnytte insulin, mindsker sulten og nedsætter hastigheden, hvormed maden forlader mavesækken. Det er denne effekt, der har gjort GLP-1-analoger som Ozempic og Wegovy så effektive mod overvægt og type 2-diabetes.

GLP-2 har en anden funktion. Det hjælper med at opretholde og reparere tarmens slimhinde og har vist sig at kunne styrke tarmbarrieren. Det kan være vigtigt hos personer med lavgradig betændelse i kroppen, som ofte ses hos personer med overvægt.

Ifølge Zealand Pharma har man i tidligere forsøg med Dapiglutid set tegn på, at stoffet kan påvirke tarmens permeabilitet, hvilket støtter teorien om en betændelsesdæmpende effekt. Det kan vise sig at være et vigtigt supplement til den appetitregulerende virkning, som GLP-1-delen står for.

Tarmens permeabilitet betyder, hvor let stoffer og bakterier kan trænge gennem tarmvæggen og ud i kroppen. Hos raske mennesker er tarmvæggen normalt tæt, men ved forskellige sygdomme og overvægt kan der opstå utætheder, som forskere kalder for 'leaky gut'.

Seniorforsker Casper Kjærsgaard Nielsen fra Center for Klinisk Metabolisk Forskning på Gentofte Hospital forklarede tidligere på året til Medicinske Tidskrifters specialistmagasin:

"Det er i hvert fald meget tydeligt, at systemisk low-grade inflammation er en uafhængig risikofaktor for udvikling af hjerte-kar-sygdomme, og årsagen til, at personer med svær overvægt har forhøjet risiko for hjertesvigt og blodpropper, kan meget vel være, at inflammationen i sig selv er med til at forværre kroppens anti-arterosklerotiske evner."

Han har beskæftiget sig indgående med GLP-2 og sammen med kolleger fra centret gennemført det såkaldte DREAM-studie, hvori man undersøgte dapiglutid til behandling af svær overvægt.

Skal testes head-to-head

Skal GLP-1/GLP-2-analogerne tilkæmpe sig en rolle i overvægtsbehandlingen, skal det formentlig være for en subgruppe af personer med svær overvægt. Det mener Jens Meldgaard Bruun og Casper Kjærsgaard Nielsen.

”Hvis vi antager, at GLP-2-komponenten kan reducere low-grade inflammation og dermed hjerte-kar-risici, kunne det være interessant at undersøge dapiglutid i en højrisiko hjertesyg population. Gerne over for et lægemiddel som semaglutid, som i SELECT-studiet har vist sig effektivt til at forebygge kardiovaskulære hændelser,” siger Jens Meldgaard Bruun.

Ifølge Casper Kjærsgaard Nielsen er det oplagt at undersøge dapiglutids effekt på personer med svær overvægt og systemisk low-grade inflammation, som dækker over en slags kronisk, lavgradig betændelsestilstand i kroppen, som ikke nødvendigvis giver symptomer, men som på længere sigt kan øge risikoen for sygdom.

”Det bliver mere og mere tydeligt, at vi i højere grad skal sidestille systemisk low-grade inflammation med andre mere etablerede hjerte-kar-risikofaktorer, såsom forhøjet LDL-kolesterol eller triglycerid. Det kunne være interessant undersøge, om dapiglutid har en særlig god effekt på en udvalgt gruppe af svært overvægtige med systemisk low-grade inflammation,” siger han og medgiver, at det formentlig er nødvendigt at påvise, at dapiglutid er bedre end et af de etablerede overvægtspræparater i netop den subgruppe.

LDL-kolesterol og triglycerid er typer af fedtstoffer i blodet, som i for høje niveauer kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdomme.

”De store etablerede vægttabsmidler har allerede vist, at de er effektive til forebyggelse af ting som hjerte-kar-sygdom, fedtlever og død af alle årsager, og man skal altså have ekstraordinært gode resultater for at kunne konkurrere med dem.” 

Artiklen er en opdateret, forkortet og omskrevet version af artiklen ´Tarmopbyggende hormon kan få overraskende rolle inden for fedme´, der først er udgivet i Medicinske Tidsskrifters specialistmagasin