Tre kræftspecialisters advarsel får Medicinrådet til at ændre kurs

Medicinrådet ændrer nu sin anbefaling efter et bekymringsbrev fra tre lungekræftlæger. Lægerne advarede om, at rådet var ved at presse en hel patientgruppe med en uhelbredelig type lungekræft ind i en behandling, som for en del giver for tunge bivirkninger og ikke er bedre end de andre muligheder. Derfor løsner Medicinrådet nu grebet og går fra at kræve, at lægemidlet lorlatinib bruges i 95 procent af behandlingerne, til i stedet at kræve 75 procent.

Brevet til Medicinrådet blev sendt af overlæge i patologi Eric Santoni Rugiu, overlæge i onkologi Peter Meldgaard og ph.d., onkolog og master i personlig medicin Edyta Urbanska sammen med Roche Pharmaceuticals den 25. august. 

I brevet gør lægerne opmærksom på, at Medicinrådets krav om at bruge lorlatinib i 95 procent af alle førstelinjeforløb for patienter med uhelbredelig ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft ikke passer til virkeligheden.

ALK-positiv betyder, at kræftcellerne har en bestemt genfejl, der sender et unormalt vækstsignal. Medicinen, der kan blokere signalet, kaldes ALK-hæmmere, og der findes tre moderne midler: alectinib, brigatinib og lorlatinib. Lægerne forklarer, at patienter med denne genfejl kan være meget forskellige, og derfor mener de ikke, at stort set alle (95 procent) skal have den samme behandling. Ifølge brevet afspejler anbefalingen hverken sygdommens variation eller den forskning, der findes om de tre ALK-hæmmere.

Lægerne uddyber, at Medicinrådets egen sammenligning mellem de tre lægemidler ikke viser, at lorlatinib giver længere levetid end alectinib og brigatinib. Tallene i analysen ligger så tæt på hinanden, at der ikke kan drages en klar konklusion om en fordel ved lorlatinib. Til gengæld viser analysen, at flere patienter får alvorlige bivirkninger af lorlatinib end af alectinib, og det kan påvirke patienternes hverdag markant.

Peter Meldgaard forklarer, at netop forskellene i bivirkninger bør give lægerne lov til at vælge behandling ud fra den enkelte patients situation frem for at følge et næsten fastlåst krav. 

“De her ALK-hæmmere har stort set samme effekt på sygdommen, men de har forskellige bivirkninger. Lorlatinib giver sværere bivirkninger hos nogle patienter, og derfor giver det ikke faglig mening, at ét præparat skal bruges til næsten alle patienter,” siger han.

ALK-positive tumorer kalder på personlig medicin

Edyta Urbanska, der er ph.d., onkolog og har en master i personlig medicin på Kræftafdelingen på Rigshospitalet, fortæller, at ALK-hæmmere er målrettet behandling. Det betyder, at medicinen kun virker hos patienter, hvor kræftcellerne har en bestemt genfejl. Derfor vurderes denne type behandling på en anden måde end almindelig kemoterapi eller immunterapi, som virker mere bredt.

Hun forklarer, at ALK-positiv lungekræft kan se meget forskellig ud fra patient til patient. Nogle har én type af den genfejl, der driver sygdommen, andre har en anden variant, og nogle har samtidig andre genetiske ændringer, der påvirker behandlingen. Hos nogle udvikler sygdommen sig hurtigt, mens andre har et langt roligere forløb. Risikoen for, at kræften spreder sig til hjernen, varierer også. Urbanskas pointe er, at denne variation betyder, at lægerne ikke kan give alle patienter den samme behandling.

Som hun siger: ”Det handler om, at vi skal kunne tilbyde patienterne den mest relevante behandling.”

Forfatterne til brevet henviser desuden til danske studier, der viser, at patienter med dårligere udsigter – for eksempel dem, der allerede har kræft i hjernen ved diagnosen, eller hvor man kan måle kræft-DNA i blodet (ctDNA) – kan have brug for en stærkere behandling fra starten. Omvendt kan patienter med et roligere sygdomsforløb have god gavn af at starte med en af de andre ALK-hæmmere. Lorlatinib kan stadig bruges senere i forløbet, hvor det er godkendt som behandling efter både alectinib og brigatinib.

Den biologiske profil bør derfor være styrende, og en rigid procentfordeling strider imod både internationale guidelines og klinisk praksis, lyder det fra Peter Meldgaard.

“Det giver slet ikke mening at vurdere målrettede behandlinger, som om der kun burde være ét førstevalg. I internationale guidelines ser man netop, at man skal forstå den biologiske baggrund og skifte behandling afhængigt af, hvad der foregår i tumoren.”

Vigtige studiedata mangler nuancer

Et andet vigtigt argument fra de tre læger handler om CROWN-studiet, som er det store studie, der ligger til grund for vurderingen af lorlatinib. Ifølge lægerne har studiet nogle afgørende svagheder, som Medicinrådet ikke tog højde for i den første anbefaling. Problemet er, at de patienter, der deltog i studiet, hovedsageligt blev undersøgt med en enkel test (ALK-IHC), som kun viser, om ALK-signalet er aktivt. Studiet brugte ikke den mere detaljerede metode next-generation sequencing, som kan afsløre præcise genvarianter og andre genetiske ændringer i kræftcellerne. Det betyder, at studiets resultater ikke nødvendigvis kan overføres til alle danske patienter med ALK-positiv lungekræft.

”CROWN-studiet har brugt en usikker metode til at profilere patienternes tumorer, og studiet udgør ikke et tilstrækkeligt grundlag til at tilrettelægge behandlingsvejledninger,” siger Edyta Urbanska.

I brevet peger lægerne også på, at det er vigtigt at forstå de mekanismer, der gør, at kræften kan blive modstandsdygtig over for behandlingen. De fremhæver blandt andet MET-amplifikation, en genændring der kan gøre, at kræften kræver mere end én type målrettet behandling for at blive bremset. Sådanne individuelle strategier kan ikke lade sig gøre, hvis næsten alle patienter skal have den samme medicin.

Peter Meldgaard fortæller, at danske data understøtter netop dette.

“Vi har i Aarhus et nationalt ALK-projekt, hvor vi har data på 73 patienter, og det er helt tydeligt, at de forskellige ALK-hæmmere giver forskellige resistensmønstre. Det er noget af det, der viser, hvor komplekst området er – og hvorfor én fast procentdel ikke giver mening.”

Han vurderer, at Medicinrådets tilgang ikke tilstrækkeligt afspejler denne kompleksitet.

“Vi har en biologisk indsigt i, hvorfor nogle patienter har kort effekt, og hvorfor andre har langtidseffekter. Det lader til at være gået hen over hovedet på Medicinrådet, da lavede de her prioriteringer, og fagligt bliver man pikeret over den måde, beslutningerne træffes på.”

I brevet foreslår forfatterne derfor, at alle tre moderne ALK-hæmmere — alectinib, brigatinib og lorlatinib — bliver sidestillet som førstelinjemidler uden et efterlevelseskrav. Denne model understøttes, ifølge forfatterne, af både danske erfaringer, internationale retningslinjer og real-world-data.

Ny rekommandation giver større frihed

Efter at have modtaget brevet har Medicinrådet nu udarbejdet en ny lægemiddelrekommandation, der træder i kraft fra 1. december 2025. I den nye rekommandation sænker de kravet om brug af lorlatinib fra 95 til 75 procent. Dermed får lungekræftlæger mere spillerum i klinisk praksis til at vælge alectinib og brigatinib. De tre moderne ALK-hæmmere sidestilles dog ikke, sådan som det bliver foreslået i brevet.

Onkologisk Tidsskrift har spurgt Medicinrådets formandskab, hvorfor Medicinrådet ikke anbefalede, at lorlatinib burde bruges minimum 75 procent af gangene i deres første lægemiddelrekommandation. Birgitte Klindt Poulsen, forperson for Medicinrådet, svarer over mail:

”Vi har ændret vores anbefaling til patienter med ALK-translokation efter en henvendelse fra en gruppe lungeonkologer. Da lorlatinib er forbundet med flere og værre bivirkninger end alectinib og brigatinib og kun er anbefalet til patienter med performancestatus 0-1, er det ikke hensigtsmæssigt at fastholde, at 95 procent af patienterne skal behandles med lorlatinib. Efter dialog med fagudvalget har vi justeret procentsatsen til 75 procent. Vi sætter pris på, at lungeonkologerne kontaktede os, for det er vigtigt, at vores anbefalinger passer til den kliniske praksis.”

Hvorfor har I ikke ændret procentsatserne for andre ligestillede lægemidler til andre sygdomme? Hvad var særligt for dette tilfælde? 

”Vi vurderer løbende, om anbefalingerne af nye lægemidler ændrer ved procentsatserne i behandlingsvejledninger. I dette tilfælde gjorde lungeonkologerne os opmærksomme på behovet for at ændre procentsatsen.”

Peter Meldgaard kalder ændringen velkommen, men principielt utilstrækkelig.

“Det er klart, at jeg får en vis fleksibilitet med den nye procentsats, men det er jo en pseudobeslutning. Hvorfor 75 procent og ikke 60? Det afslører, at ændringen mest er en måde at signalere: ‘Vi hører jer, men det her er det eneste, vi kan gøre.’”

Fra bekymring til brev

Peter Meldgaard understreger, at initiativet med brevet udsprang af en faglig bekymring, der havde eksisteret i nogle måneder, og som de som fagpersoner med særlig interesse i ALK-positiv kræft havde diskuteret. Han forsikrer samtidig, at Roche ikke spillede en rolle i motivationen og initiativet til brevet.

“Det er jo ikke sådan et bestillingsarbejde, at Roche kommer til os. De har selvfølgelig en interesse (de står bag ALK-hæmmeren alectinib, red.), men for os er det en ren faglig bekymring, som vi har haft og diskuteret over flere møder.”

Frem mod næste møde i Dansk Onkologisk Lungecancer Gruppe arbejder Peter Meldgaard sammen med flere andre specialister på et forslag om at oprette et særligt udvalg, der kun skal fokusere på målrettet behandling. Meldgaard fortæller, at der blandt lægerne er en stigende forståelse af, at Medicinrådets nuværende vejledninger ikke følger med den hastige udvikling. Når man arbejder med målrettet behandling, skal man nemlig tage højde for både resistensmekanismer, detaljerede genetiske analyser og risikoen for spredning til hjernen, og det kræver en langt mere fleksibel og videnskabeligt opdateret tilgang, end der er i dag.

Han fortæller desuden, at danske specialister lige nu diskuterer at udarbejde et sæt faglige, parallelle guidelines baseret på evidens frem for økonomiske hensyn.

“Vi har faktisk tænkt os at sætte os sammen og prøve at lave nogle guidelines ud fra videnskab og ikke ud fra økonomi, fordi området er så komplekst, og data udvikler sig hele tiden.”

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Medicinrådet slækker krav til førstelinjebehandling efter bekymringsbrev på Onkologisk Tidsskrift