Fra venstre: Britt Elmedal Laursen, Finn Sellebjerg og Simon Francis Thomsen pegede på, at off-label ikke kun handler om økonomi, men også om at kunne behandle patienter, når godkendte muligheder ikke passer til sygdommen.
Læger: Off-label er ofte nødvendig behandling
Off-label medicin bliver ofte diskuteret i en kontekst om økonomi, jura og dyre lægemidler. Men for læger handler off-label også om noget mere grundlæggende: At kunne behandle patienter, hvor den mest oplagte medicin ikke nødvendigvis er godkendt til netop den sygdom, patientgruppe eller genetiske variant, der ligger foran lægen.
Det stod tydeligt, da tre speciallæger fortalte om deres brug af off-label medicin på Medicinske Tidsskrifters webinar ´Original medicin eller off-label? Hvilken medicin skal danske patienter tilbydes i fremtiden?´ den 5. maj. Her deltog Britt Elmedal Laursen, overlæge ved Molekylær Medicinsk Afdeling og Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital, Simon Francis Thomsen, professor og overlæge ved Dermatologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital, og Finn Sellebjerg, overlæge og professor ved Rigshospitalet, i en samtale om, hvordan off-label bruges i kræftbehandling, dermatologi og behandling af multipel sclerose.
Off-label-brug indebærer anvendelse af godkendt medicin uden for den registrerede indikation og anvendes i klinisk praksis, når evidens eller behandlingsbehov tilsiger det.
Samtidig indgår off-label i stigende grad i prioriterings- og tilskudsmodeller, hvor billigere behandlinger kan anvendes før dyrere, godkendte alternativer.
Det aktualiserer spørgsmål om evidensgrundlag, gennemsigtighed og ansvarsfordeling mellem læger, myndigheder og lovgivning.
Vi sætter fokus på problemer og muligheder ved brug af off-label-behandling.
Artikler i fokus-serien:
Kræftlæger vil bruge off-label medicin til patienter med sjældne tumorer
Professor: Forsøg med off-label medicin kan presse lægemiddelindustrien ud af Danmark
Off-label er systemets pæne ord for dobbeltmoral
Læger: Off-label er ofte nødvendig behandling
Danske Regioner: Svært ikke at handle, hvis off-label viser samme effekt – sundhedsøkonom advarer mod usikkert regnestykke
Professor: Regioner må ikke bruge off-label som genvej uden om EMA
Sundhedsøkonom: Off-label skal give bedre behandling – ikke bruges som priskrig mod industrien
De tre læger beskrev meget forskellige virkeligheder. For kræftlæger kan off-label være en mulighed, når en sjælden genforandring i en tumor peger på et målrettet lægemiddel, som er godkendt til en anden kræftsygdom. For hudlæger kan det være nødvendigt, fordi mange sjældne hudsygdomme slet ikke har godkendte behandlinger. For sclerose-læger er spørgsmålet i DanNORM-studiet mere tæt forbundet med, om et billigere lægemiddel kan være lige så godt som et dyrere godkendt præparat.
Fælles for dem var dog, at off-label ikke blev beskrevet som et frit behandlingsrum uden krav. Tværtimod pegede de på behovet for biologisk rationale, systematisk registrering, lægefaglig vurdering og opfølgning på effekt og bivirkninger.
"Vi er jo ikke interesseret i behandling for behandlingens skyld," sagde Britt Elmedal Laursen i debatten.
Kræftbehandling bliver mere præcis – og patientgrupperne mindre
Britt Elmedal Laursen beskrev, hvordan off-label bliver en del af moderne kræftbehandling, når læger undersøger kræftknuders genetiske forandringer. Ved omfattende genomisk profilering kortlægger lægerne de forandringer i tumorens arvemateriale, som kan være med til at drive kræften. Nogle gange findes der allerede målrettede lægemidler mod en bestemt forandring, men medicinen er godkendt til en anden kræftdiagnose.
"Den måde, vi blandt andet bruger off-label medicin på i kræftbehandlingen, hører til den del af onkologien, der kaldes personlig medicin. Her bruger vi viden om de genetiske forandringer i patienternes kræft til at vælge behandling," sagde Britt Elmedal Laursen.
Når lægerne finder en genforandring, som biologisk set kan rammes med et lægemiddel, kan behandlingen altså ligge uden for den godkendte indikation. Det betyder, at medicinen ikke er godkendt til præcis den kræftsygdom eller patientgruppe, lægen står med.
"De lægemidler, vi får øje på, er ikke altid godkendt til lige netop den her indikation," sagde hun.
Hun understregede, at arbejdet i Danmark i høj grad sker systematisk. Blandt andet gennem ProTarget, hvor kræftlæger bruger en national protokol til at undersøge off-label behandling hos patienter med sjældne tumorvarianter. Den protokollerede tilgang er vigtig, fordi patientgrupperne ofte er så små, at klassisk evidens er svær at skabe.
"Det ligger jo i naturen af personlig medicin, at vi får mindre og mindre patientgrupper, og det vil sige, at det også bliver sværere og sværere for os at generere evidens for effekt og bivirkninger på den måde, vi er opdraget med," sagde Britt Elmedal Laursen.
Før webinaret havde Britt Elmedal Laursen også beskrevet samme udfordring i en artikel i Medicinske Tidsskrifter om kræftlægers ønske om lettere adgang til off-label medicin til patienter med sjældne tumorer. Her fortalte hun, at kræftafdelinger i hele landet er gået sammen om en fælles national protokol, så erfaringer og data bliver samlet mere systematisk. Formålet er at styrke dokumentationen, når læger søger om at bruge medicin, der er godkendt til en anden kræftsygdom eller patientgruppe.
Patienter med sjældne kræfttumorer kan stå uden flere godkendte behandlingsmuligheder. Derfor vil
På webinaret pegede hun på den samme grundudfordring: Den biologiske viden bliver mere præcis, mens de formelle godkendelser ikke nødvendigvis følger med i samme tempo.
"Vi bliver klogere og klogere på det biologiske rationale," sagde hun.
Hudlæger møder mange sygdomme uden godkendt medicin
Simon Francis Thomsen beskrev en anden virkelighed i dermatologien. Her findes der mange hudsygdomme, hvor patienterne kan være svært plaget, men hvor der ikke nødvendigvis findes godkendt medicin til netop deres diagnose.
"Det er kun et lille bitte udpluk af de sygdomme, vi støder på, som der rent faktisk eksisterer godkendt medicin til," sagde Simon Francis Thomsen.
Han pegede på, at en del af forklaringen er, at mange hudsygdomme er sjældne. Lægerne ser måske kun få tilfælde om året, og det gør det vanskeligt at få lavet de store studier, som normalt danner grundlag for en godkendelse. Samtidig har lægerne fået større viden om immunmekanismerne bag en række hudsygdomme.
Det betyder, at sygdomme, der tidligere blev opfattet som enkeltstående, i dag kan vise sig at have fællestræk med større sygdomsgrupper, hvor der allerede findes effektiv behandling. Det kan for eksempel være medicin mod psoriasis eller eksem, som biologisk set kan give mening ved andre hudsygdomme.
"Vi kunne godt tænke os, at vi kunne anvende den viden, vi nu har fået om sygdommenes biologi og immunmekanismer, til at målrette behandlingen lidt mere, så vi hjælper patienterne og ikke skal trække dem igennem forskellige andre kendte midler, som vi ikke har den store tiltro til vil virke," sagde Simon Francis Thomsen.
Han beskrev off-label som en almindelig del af klinisk praksis, særlig når godkendelsessystemet ikke rummer de sjældne sygdomme, lægerne møder. Samtidig afgrænsede han klart, hvornår off-label kan blive problematisk.
"Off-label i sig selv er ikke et problem. Off-label kan være et problem, hvis man ikke følger de gængse anbefalinger eller bevæger sig ude i et område, som er risikofyldt for patienten," sagde han.
For Simon Francis Thomsen er det derfor ikke selve off-label brugen, der er det afgørende. Det afgørende er, om lægen kan begrunde behandlingen fagligt, om patienten har et reelt behandlingsbehov, og om fordele og ulemper er vejet ordentligt.
"Det er den lægelige dømmekraft og lægekunsten, der dikterer, om det er det rette valg," sagde han.
DanNORM står i en anden type off-label debat
Finn Sellebjerg repræsenterede den del af webinarets debat, hvor off-label er tæt forbundet med økonomi, lægemiddelgodkendelse og mulige besparelser. Han er nemlig involveret i DanNORM-studiet, hvor forskere undersøger, om lægemidlet rituximab kan være ligeværdigt med ocrelizumab ved multipel sclerose.
Rituximab er et antistof, som har været kendt i mange år og bruges ved andre sygdomme. Ocrelizumab er godkendt til multipel sclerose. Begge lægemidler retter sig mod samme molekyle, men rituximab er langt billigere, fordi patentet er udløbet.
"Rituximab er et særligt tilfælde," sagde Finn Sellebjerg.
Han forklarede, at rituximab allerede for omkring 20 år siden viste en overraskende stor effekt i et mindre studie ved sclerose. Da lægemidlet på det tidspunkt havde begrænset patenttid tilbage, blev det ikke udviklet videre til sclerose på samme måde som ocrelizumab. I Sverige tog læger senere rituximab i brug off-label i stort omfang, før ocrelizumab blev godkendt.
"På det tidspunkt, hvor ocrelizumab blev godkendt i Sverige, var det i hvert fald halvdelen af de svenske patienter, som allerede var i off-label behandling med rituximab, selv om der fandtes registrerede lægemidler," sagde Finn Sellebjerg.
DanNORM blev sat i gang, fordi forskerne ville undersøge, om rituximab er ligeværdigt med ocrelizumab. Finn Sellebjerg sagde på webinaret, at der tidligere var en forventning om, at man måske kunne gå videre med en EMA-godkendelsesproces, men at den mulighed ikke længere ser ud til at være til stede, fordi et firma, der oprindeligt var involveret, faldt fra.
"Så der kommer ikke en EMA-godkendelse af rituximab," sagde han.
Det gør studiet juridisk og politisk følsomt, fordi et positivt resultat kan give stærk klinisk viden uden nødvendigvis at føre til en formel godkendelse til sclerose. Finn Sellebjerg understregede dog, at studiet stadig har stor værdi, også hvis rituximab ikke ender med at blive brugt bredt i Danmark.
"Vi er blevet rigtig meget klogere," sagde han.
Han afviste samtidig, at det er den enkelte læge, der alene skal afgøre, om et billigere lægemiddel skal bruges bredt, fordi det er billigere.
"Det er jo ikke den enkelte læge ude på afdelingen, der skal beslutte, at nu vil jeg udelukkende bruge rituximab, fordi det er rigtig, rigtig billigt," sagde Finn Sellebjerg.
Off-label kan blive større i takt med personlig medicin
I den efterfølgende debat blev lægerne spurgt, om off-label diskussionen kun lige er begyndt. Her pegede især Britt Elmedal Laursen på, at mindre patientgrupper vil presse det nuværende evidens- og godkendelsessystem.
Når kræftbehandling bliver mere præcis, og patienter opdeles efter sjældne genforandringer, bliver det sværere at lave store studier for hver enkelt lille gruppe. Derfor kan lægerne komme til at stå med en biologisk oplagt behandling, uden at der findes den type dokumentation, som systemet normalt efterspørger.
"For lige hvor mange studier vi laver, så vil vi i takt med, at vi får mindre og mindre patientgrupper, hele tiden løbe bagefter i forhold til at generere evidens nok til at lave nye godkendte indikationer," sagde Britt Elmedal Laursen.
Hun understregede samtidig, at off-label i personlig kræftbehandling typisk ikke er et sparegreb. Tværtimod er der ofte tale om dyr medicin til patienter, der mangler andre behandlingsmuligheder.
"Det er typisk dyre lægemidler, som vi peger på til patienter, hvor vi ellers ikke har andre behandlingsmuligheder," sagde hun.
Den pointe er central, fordi off-label debatten let kommer til at handle om regionernes mulighed for at spare penge. Lægernes bidrag viste, at off-label også kan være en vej til behandling, hvor ingen godkendte muligheder passer til patientens sygdom.
Simon Francis Thomsen vurderede også, at både læger, patienter og industri i sidste ende har interesse i, at flest mulige patienter får adgang til den bedste og mest effektive behandling, hvis det er medicinsk forsvarligt.
"Jeg tror egentlig, at vi alle sammen, også industrien, har interesse i, at så mange patienter som muligt kan komme i behandling med den bedste og mest effektive medicin," sagde han.
At bruge medicin off-label kan handle om lægens kamp for rette behandling til sine patienter. Men det kan også handle om regionernes bestræbelser for at undgå den originale medicin og derved spare penge.
Men hvornår er det i patienternes interesse, at medicin, som ikke er tiltænkt deres sygdom, alligevel benyttes som behandling? Og hvornår er det direkte til skade for patienten?
I takt med stadig større sundhedsudgifter og stadig flere mulige, dyre behandlinger vil behovet for at spare, hvor spares kan, blive større. Betyder det, at off-label behandlinger bliver en stadig mere benyttet del af klinikkens værktøjskasse?
På webinaret fokuserer vi på både forsiden og bagsiden af off-label behandling, sådan som billedet er i dag. Og desuden diskuteres, om brug af off-label medicin er noget, som vi kan forvente at se mere af i fremtiden.
Hvordan tegner fremtiden, og hvilke implikationer vil det få både for de patienter, der modtager behandlingen, og for behandlernes behandlingsmuligheder og for eksempel retssikkerhed?.
Oplægsholdere var Tove Holm-Larsen, direktør og ph.d., Pharma Evidence, Frederik Waage, professor, dr.jur., Syddansk Universitet, Finn Sellebjerg, overlæge, Rigshospitalet, Britt Elmedal Laursen, overlæge, Aarhus Universitet, Simon Francis Thomsen, professor, Bispebjerg Hospital, Kjeld Møller Pedersen, sundhedsøkonom, og Nanna Skau Fischer, centerchef, Danske Regioner.
