Cheflæge jubler på bløder-patienters vegne: En milepæl, at et genterapiprodukt er godkendt

Efter at have indgået en innovativ prisaftale anbefaler Medicinrådet nu genterapien Hemgenix (etranacogene dezaparvovec) til patienter med blødersygdommen hæmofili B (medfødt faktor IX-mangel) i moderat svær eller svær grad. Genterapien har en listepris over 20 millioner kroner, men aftalen betyder, at hospitalerne kun skal havde den store pung op af lommen, hvis behandlingen virker. 

I november 2023 afviste Medicinrådet Hemgenix med den overordnede begrundelse, at omkostningerne til genterapien ikke var rimelige, når usikkerheden om langtidseffekten af behandlingen blev taget i betragtning. Men nu har piben altså fået en helt anden lyd efter, at lægemiddelfirmaet bag Hemgenix har tilbudt rådet en såkaldt effektbaseret prisaftale.

Det er glædeligt at forhandlingerne imellem firmaet, Medicinrådet og Amgros har muliggjort, at Hemgenix kommer på markedet, siger Peter Kampmann, cheflæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme.

”Det er en milepæl at et kommercielt genterapiprodukt er godkendt. For bløderne er det en milepæl, at deres palet af forskellige profylaktika folder sig så meget ud efter, at de har været afhængige af faktor i rigtig mange år. Og at der er en villighed i samfundet til at komme skridtet videre og tænke en så moderne teknologi og langsigtet effekt ind i deres patientgruppe.”

Forud for rådsmødet følte Peter Kampmann sig ikke sikker på, at det ville munde ud i en positiv anbefaling.

”Hemgenix et godt produkt, som effektmæssigt fungerer forudsigeligt – og det gør genterapien interessant for Medicinrådet, samfundet og patienterne. Det spændende og uforudsigelige var, hvor fleksibelt firmaet ville være i forhold til pris, og om firmaet ville forstå, at vi har en dansk samfundsfinansieret model, der ikke kan lægge store beløb upfront, og som har brug for en form for garanti,” siger han. 

Hemgenix blev i november 2022 godkendt i USA til behandling af voksne patienter med hæmofili B, der ikke har udviklet inhibitorer mod faktor IX, og som har en historik med livstruende blødninger eller har gentagne alvorlige spontane blødningsepisoder. Året efter godkendte det europæiske lægemiddelagentur genterapien til samme indikation, som nu altså også er gældende i herhjemme.

Hemgenix har en officiel listepris på 5,3 millioner amerikanske dollars og er blevet kaldt det dyreste lægemiddel i verden. I Danmark er den officielle listepris 21,5 millioner kroner. Det er – som sædvanlig – ikke oplyst, hvilken rabat det er lykkedes regionernes indkøbsorganisation Amgros at forhandle med firmaet. 

Frihed fra sygdommen

Hæmofili B skyldes mangel på koagulationsfaktor IX, som er nødvendig for, at blodet kan koagulere. I dag får patienter med svær og moderat svær hæmofili B forebyggende behandling med såkaldte FIX-præparater. Behandlingen administreres typisk én gang om ugen. Det er en god behandling, som reducerer antallet af blødningsepisoder markant, men det er samtidig en behandling, der gives resten af patientens liv. Hemgenix er indiceret som engangsbehandling.

”Patienter med hæmofili B har allerede i dag en god behandling, og vi kan holde patienterne fri for blødninger ved hjælp af faktormedicin. Så genterapi løser ikke et akut blødningsproblem. Men patienterne vil slippe for at skulle tage medicin én gang om ugen – og det vil frigøre dem fra at være fastholdt i en patientrolle. De vil få en mere rask og fri identitet. De vinder fleksibilitet og livskvalitet,” siger Peter Kampmann.

Den nuværende standardbehandling til patienter med hæmofili B i svær og moderat svær grad virker godt, så genterapien kommer ikke til at redde liv eller forhindre invaliditet. Er den pengene værd, synes du?

”Økonomisk samvittighed over for samfundet er vigtigt. Og netop derfor er der indgået en effektbaseret prisaftale – fordi det er vigtigt at sandsynliggøre, at den udgift, der er ved Hemgenix, ad åre bliver en investering sammenlignet med de livslange udgifter til faktorpræparater,” siger Peter Kampmann.

Ikke helbredende 

Medicinrådet har vurderet Hemgenix baseret på data fra HOPE-B-studiet, et fase III-studie med 54 voksne patienter med svær eller moderat svær hæmofili B. Patienterne havde været i stabil behandling med FIX-præparater i mindst to måneder før studiet. Efter seks måneder, hvor patienterne fortsatte med deres sædvanlige FIX-behandling, fik de én dosis Hemgenix. Patienter med tidligere FIX-inhibitor eller en positiv inhibitor-test ved screening blev udelukket.

Resultater efter 36 måneders opfølgning viser, at Hemgenix reducerede antallet af blødninger med 64 procent. Desuden opretholdt patienterne i gennemsnit 39 procent af det normale FIX-niveau i blodet i tre år, selvom der var stor variation mellem patienterne. 51 af de 52 patienter, der gennemførte opfølgningen, behøvede ikke længere deres rutinemæssige FIX-behandling tre år efter at have fået Hemgenix. Deres forbrug af FIX-præparater faldt med 96 procent tre år efter behandlingen.

Der er dog stadig usikkerhed om, hvor længe effekten varer, hvilket var en af hovedårsagerne til, at Medicinrådet oprindeligt afviste behandlingen.

”HOPE-B har kørt siden 2019, og vi har patienter her på Rigshospitalet, som har gået til kontrol i nu 4,5 år – så vi har ikke datagrundlag til at udtale os om andet. Men vi kan se på resultater fra forgangsstudiet – et fase I/II-studie, som har anvendt samme teknologi – at patienterne fortsat har stabile faktorniveau otte år efter endt behandling. Det er den spejder vi har i horisonten for Hemgenix,” siger Peter Kampmann.

Gør I jer forhåbninger om, at Hemgenix i nogle tilfælde kan være helbredende?

”Hæmofili-genet vil altid bo i bløderen, genterapi eller ej. Det betyder, at bløderen ikke kan regulere niveauet af faktor i blodet og skal leve med nogle kroniske skavanker i leddene samt en mentalitet som bløder. Så jeg vil sige, at bløderen skifter status, men han er ikke kureret. Genterapi er rigtig god langtidsprofylakse,” siger Peter Kampmann. 

I Danmark behandles hovedparten af voksne patienter med hæmofili B aktuelt med FIX-præparatet Refixia (nonacog betapegol). I anbefalingen oplyser Medicinrådet, at ansøger har lavet en indirekte sammenligning, der indikerer, at Hemgenix kan være bedre til at forebygge blødninger (herunder ledblødninger), hvilket kan give bedre livskvalitet for patienten. Medicinrådet vurderer imidlertid, at grundlaget er så usikkert, ”at der ikke er videnskabelig belæg for, at Hemgenix medfører færre blødninger end Refixia. Desuden var der ingen forskel i den målte livskvalitet i studierne af de to lægemidler,” lyder det i anbefalingen.

Først klar til efteråret

Selvom Hemgenix nu er anbefalet som en af standardbehandlingerne herhjemme, kan danske patienter med hæmofili B ikke tilbydes behandlingen fra på mandag. Der er, oplyser Medicinrådet, en række praktiske forhold, som skal på plads. Rådet forventer, at de første patienter vil kunne starte i behandling med Hemgenix i efteråret 2024.

”Vi har faciliteterne til at starte behandling med Hemgenix med kort varsel – og det har de også i Aarhus. Vi kan behandle med genterapi onsite, og den teknologi vi har til rådighed er nem at applicere på genterapi til hæmofili B – og den er i princippet også forhåndsgodkendt af producenten. Men firmaet ønsker naturligt en form for medkontrol og kontrakt med hospitalet for at validere, at hvert eneste kvalitetstrin er i orden. Det er dét, der tager den ekstra tid,” siger Peter Kampmann.

”I den kommende tid kommer vi også til at bruge tid på at have gentagne samtaler med patienterne for at afklare deres mentale og fysiologiske egnethed. Det er ikke en akut behandling det her, og blødere er vant til at skifte profylakse hver tredje til tiende år, så om den enkelte bløder skal vente tre eller seks måneder på genterapi, det gør ingen forskel for ham. Tværtimod vil det give ham tid til at lande i beslutningen.”

Medicinrådet vurderer, at cirka 15 patienter over 18 år er mulige kandidater til Hemgenix. Det er uvist, hvor mange nye kandidater, der vil komme til inden for de næste fem år. Medicinrådet skriver, at nogle patienter ikke vil blive behandlet fordi de har neutraliserende AAV5-antistof over for den adeno-associerede virus vektor (AVV), som anvendes til in-vivo-administration af DNA-elementet i Hemgenix. Kontraindikationer (kendt hepatisk fibrose eller cirrose grundet tidligere HCV fra blodprodukter) kan ligeledes årsag til, at en patient ikke vil få genterapien. Andre patienter vil foretrække at fortsætte med FIX-præparat.

”Vi kan ikke på forhånd sige, hvilke patienter, der er kandidater til genterapi, men beslutningsprocessen og egnethedsvurderingen vil blandt andet koncentrere sig om leverstatus. Patienter, som har udviklet fibrose i leveren eller har fedt i leveren grundet livsstil, vil ikke være egnede, fordi det er i leveren, at genterapien skal lande og virke. Så det gælder også, at patienter, som ønsker genterapi, skal være villige til undgå alkohol og i det hele taget føre en levervenlig livsstil de første år efter behandling for at undgå kronisk irritation af leveren,” siger Peter Kampmann.

Stor usikkerhed om omkostninger  

Medicinrådet har undersøgt omkostningerne ved at bruge behandlingen Hemgenix sammenlignet med den regelmæssige forebyggende behandling Refixia. I analysen antages det, at begge behandlinger har samme effekt på antallet af blødninger. Derfor er den eneste fordel ved Hemgenix, at patienter ikke behøver ugentlige Refixia-behandlinger derhjemme, så længe de reagerer på Hemgenix.

Medicinrådet har valgt ikke at offentliggøre, hvor meget penge man kan spare ved at bruge Hemgenix, men de siger, at der er en gevinst på 0,27 kvalitetsjusterede leveår (QALY) over en persons levetid. Hvis analysen bruger en bestemt prisberegningsmetode (AIP), vil besparelserne være 26,7 millioner kroner.

Medicinrådet understreger, at der er stor usikkerhed i analysen på grund af usikkerheden om, hvor længe Hemgenix virker. Det er usikkert, hvor mange patienter der senere vil have brug for at genoptage behandlingen med Refixia eller andre lignende præparater. 

I Danmark har én ud af 30.000 drenge/mænd hæmofili B, og cirka en fjerdedel af dem har en svær form af sygdommen. Der er i øjeblikket omkring 30 voksne patienter med svær eller moderat svær hæmofili B, og nogle af dem er allerede blevet behandlet med genterapi i en forskningsprotokol.