Særlig undertype af lungekræft kan måske snart betegnes som kronisk sygdom

De seneste årti er der sket markante fremskridt inden for behandlingen af lungekræft af typen ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft. Sygdommen rammer især yngre personer, som ikke tidligere har røget. Udviklingen er så markant, at det, ifølge lungeonkolog Edyta Maria Urbanska ikke er utænkeligt, at kræftformen fremadrettet vil blive betegnet som en kronisk sygdom.

Den sjældne kræftform ALK-positiv (ALK+) ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) blev tidligere betegnet som uhelbredelig og dødelig. Helt anderledes ser det ud i dag. 

Som følge af de behandlingsfremskridt, der har fundet sted de seneste godt ti år, kan kræftformen ende med at blive betegnet som en kronisk sygdom. Det vurderer Edyta Maria Urbanska, der er lungeonkolog på Rigshospitalets onkologiske afdeling.   

Det er tilkomsten af lægemidler af typen ALK-inhibitorer, der har forlænget overlevelsen for patienter med sygdommen markant. Tal fra USA og Frankrig viser, at den mediane overlevelse nu er syv år, oplyser Edyta Maria Urbanska.

”Det er usædvanligt, at patienter med avanceret lungekræft lever så længe. På den måde adskiller de ALK-positive patienter sig markant fra størstedelen af de resterende lungekræftpatienter. Det er slet ikke utænkeligt, at vi i fremtiden kommer til at betegne ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft som en kronisk sygdom,” siger hun.  

I 2012 blev den første ALK-inhibitor, Xalkori (crizotinib), godkendt til behandling af patienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft i Danmark. Blot få år senere meldte andengenerations-inhibitorerne sig på banen, og i 2021 fik den første og eneste tredjegenerations ALK-inhibitor, Lorviqua (lorlatinib), det blå stempel af Medicinrådet som andelinjebehandling til patienter med uhelbredelig ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft. 

Forud for introduktionen af ALK-inhibitorerne blev patienter med ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft typisk behandlet med kemoterapi i første linje. ALK-inhibitorerne har forbedret patientgruppens samlede overlevelse ved at inducere langtidsresponser. Desuden har lægemidlerne ofte relativt få alvorlige bivirkninger, hvilket er med til at sikre patienterne en vedvarende god livskvalitet under behandlingen.  

Stor udfordring med hjernemetastaser

Cirka 85 procent af de patienter, der diagnosticeres med lungekræft, har ikke-småcellet lungekræft. I løbet af de senere år er et stadig stigende antal aktiverende onkogene forandringer blevet opdaget blandt patienter med ikke-småcellet lungekræft, herunder er KRAS-mutation (20 til 30 procent), EGFR-mutation (10 til 15 procent) og ALK-mutation (3 til 5 procent) de mest hyppige. 

Patienter med ALK+ ikke-småcellet lungekræft er generelt yngre og har typisk ikke en historie med rygning. Passiv rygning antages dog at være én af årsagerne til sygdommen. Et andet kendetegn ved ALK+ ikke-småcellet lungekræft er, at en betydelig del af patienterne har spredning til centralnervesystemet (CNS) på diagnosetidspunktet. Det gælder for omkring en tredjedel af patienterne. 

Risikoen for metastaser i CNS stiger, jo længere tid patienterne har været syge med ALK+ ikke-småcellet lungekræft. Og særligt spredning til hjernen har været en stor udfordring i behandlingen.

”Vi oplevede tit, at patienterne havde flot respons på behandlingen andre steder i kroppen, mens responset i hjernen udeblev. De nye generationer af ALK-inhibitorer er aktive i centralnervesystemet, og det er blandt andet dét, der har været medvirkende til at skabe den imponerende fremgang og løftet overlevelsen for patientgruppen,” siger Edyta Maria Urbanska.

Markant større effekt i dag

Den første generation af ALK-inhibitorer havde ikke en særlig markant effekt på perioden uden tilbagefald – den progressionsfrie overlevelse (PFS), og lægemidlet havde heller ikke en forebyggende effekt på spredning til centralnervesystemet eller tumorreducerende effekt ved tilstedeværelse af hjernemetastaser. 

Andengenerations-inhibitorerne er langt mere potente, både hvad angår objektiv responsrate (ORR) og effekt i centralnervesystemet. Og tredjegenerations-inhibitorerne er endnu mere potente.

”Selv hos patienter, der er meget tungt forbehandlede og samtidig har sygdom i centralnervesystemet, ser vi responsrater på over 40 procent,” siger Edyta Maria Urbanska..

Gemmer det bedste våben 

I Danmark lyder anbefalingen, at patienter med ALK+ ikke-småcellet lungekræft skal behandles med enten Alecensa (alectinib) eller Alunbrig (brigatinib) som førstevalg (andengenerationsinhibitorer). Og ved progression anbefales Lorlatinib. Andre steder i og uden for Europa er behandlingsvalget i førstelinje dog mere frit. 

”I praksis er behandlingsalgoritmen mindre firkantet – og skal ses i et længere og mere individuelt perspektiv. ALK-positiv patienter skal leve med deres sygdom resten af livet, og vi skal sammensætte behandlingen på en måde, som giver bedst mening for den enkelte og tager højde for tumorbiologi, bivirkningstolerance, komorbiditet og så videre. Det er ikke one size fits all her,” siger Edyta Maria Urbanska.

”For patienter, som har massiv spredning til centralnervesystemet eller har en dårlig biologisk konfiguration, kan det give god mening at bruge det bedste, vi har i værktøjskassen, først. Men udfordringen ved dét er, at når patienterne på et tidspunkt udvikler resistens over for Lorlatinib – og det gør de før eller siden – så er resistensmekanismerne svære at få bugt med.”

Derfor er det, ifølge Edyta Maria Urbanska, ikke altid den bedste løsning at sætte ind med det mest potente lægemiddel først, da det kan give god mening “at gemme det bedste våben i skuffen til brug ved progression.” 

Head-to-head studier mangler

Der findes en del statiske og flere eksplorative analyser, der peger på, at der ikke kan observeres store forskelle i effekt og sikkerhed mellem de forskellige midler tilhørende de nyere generationer af ALK-inhibitorer – bortset fra, at Lorlatinib tilsyneladende har en mere potent og vedvarende effekt på metastaser i CNS.

Der er imidlertid aldrig foretaget randomiserede kliniske studier, som holder effekten af de forskellige præparater op imod hinanden. Det er et problem, da man således er nødt til at basere behandlingsvalg på mindre tungtvejende videnskabelig evidens og egne erfaringer fra klinikken, påpeger Edyta Maria Urbanska.

”Det ville være lettere, hvis vi havde randomiserede data at læne os op ad. Men jeg tror desværre, at det er urealistisk, at vi nogensinde får de data. Der er ikke interesse for at lave de studier. Og så må vi ty til det næstbedste og sætte vores lid til, at der kommer flere eksplorative analyser, som kan gøre os klogere på, hvad der biologisk karakteriserer de patienter, der har mest gavn af X, Y eller Z,” siger hun.

Plads til forbedring

Om end prognosen for ALK+ NSCLC er blevet væsentligt forbedret siden introduktionen af ALK-inhibitorerne, er der, ifølge Edyta Maria Urbanska, fortsat plads til forbedring. 

Omkring ti procent af patienterne responderer ikke på de tilgængelige behandlinger. 

Forklaringen kan være, at disse patienter har en særlig aggressiv undertype af ALK+ ikke-småcellet lungekræft, som endnu ikke er undersøgt til bunds.  

”Fremskridtene skal formentlig ske ved, at vi opnår en endnu bedre biologisk forståelse af, hvordan sygdommen opstår og udvikler sig; at vi bliver bedre til at identificere genetiske og epigenetiske forandringer, som spiller en rolle for patienternes prognose,” siger Edyta Maria Urbanska. 

”Når vi bliver klogere på patienternes tumorbiologi, bliver vi formentlig også klogere på, hvilke andre typer af medicin det vil give mening at kombinere ALK-inhibitorerne med.”

Man ved allerede i dag, at der er noget at vinde ved at kombinere ALK-inhibitorer med lægemidler, der targeterer forandringer i MET-genet. Og det er desuden muligt at anvende kemoterapi i tilfælde af andre resistensmekanismer. 

“Målet er at udvikle lægemidler og lægemiddelkombinationer, der kan udsætte tiden til progression mest muligt,” siger Edyta Maria Urbanska. 

Flere studier er på vej

Der forskes aktuelt flittigt i nye behandlingsstrategier og nye kombinationsbehandlinger, som skal forbedre overlevelsen yderligere ved ALK+ ikke-småcellet lungekræft. Der er især fokus på at udvikle kombinationer, der kan overvinde de resistensmekanismer, der opstår efter behandling med ALK-inhibitorer. 

Der er blandt andet store forhåbninger til den næste generation af ALK-inhibitorer, som aktuelt testet i flere fase I/II-studier. For nylig rapporterede et studie på den eksperimentelle fjerdegenerations-inhibitor NVL-655 eksempelvis data, som viste, at den havde effekt i lorlatinib-resistente modeller.