Leqembi har allerede vist, at behandlingen kan bremse sygdommens udvikling hos patienter med tidlig Alzheimers sygdom. Det store studie, som førte til godkendelsen, fulgte imidlertid kun patienterne i 18 måneder.
Derfor er flere vigtige spørgsmål stadig ubesvarede: Fortsætter effekten, hvis patienterne får behandlingen i flere år? Virker medicinen lige så godt, når den bruges på almindelige klinikker? Og kan behandlingen reelt hjælpe patienterne med at klare sig selv og blive længere i sygdommens tidlige stadier?
På EAN blev der præsenteret to studier, som forsøger at nærme sig svarene. Det ene beskriver erfaringer med Leqembi fra 15 amerikanske behandlingssteder. Det andet følger patienter fra det oprindelige Clarity AD-studie i op til fire år.
Resultaterne peger umiddelbart i samme retning. I det amerikanske studie blev 86 procent af patienterne vurderet som stabile eller i bedring efter godt et år. I langtidsstudiet havde patienter, der fik Leqembi, mindre risiko for at nå et mere fremskredent stadium af sygdommen end patienter fra tidligere studier.
Men jo længere forskerne bevæger sig væk fra det oprindelige studie, hvor patienterne ved lodtrækning fik enten Leqembi eller placebo, desto vanskeligere bliver det at afgøre, hvor meget af udviklingen der faktisk skyldes behandlingen.
Det er et afgørende forbehold for Kristian Steen Frederiksen, der er overlæge og professor ved Hukommelsesklinikken og Nationalt Videnscenter for Demens på Rigshospitalet.
Hans kritik af de nye studier betyder ikke, at han afviser Leqembi som behandling. Efter Medicinrådets beslutning om ikke at anbefale lægemidlet sagde han tidligere til Neurologisk Tidsskrift:
”Afgørelsen betyder, at vi ikke kan tilbyde en behandling til patienter med tidlig Alzheimers sygdom, hvor vi ikke har en medicinsk behandling overhovedet.”
Det store ubesvarede spørgsmål er, hvor meget og hvor længe behandlingen virker, når den gives gennem flere år og til en bredere gruppe af patienter end dem, der deltager i lægemiddelforsøg.
”Der er i hvert fald brug for flere studier end dem, vi har nu,” siger Kristian Steen Frederiksen.
De første erfaringer fra amerikanske klinikker
Det amerikanske LEADER-studie omfattede 256 patienter, som var blevet behandlet med Leqembi på 15 behandlingssteder i USA.
Patienterne fik medicinen direkte i en blodåre hver anden uge. For at komme med i undersøgelsen skulle de have modtaget mindst syv behandlinger. Hver læge udvalgte op til 20 tilfældige patienter fra sin klinik og vurderede, hvordan deres sygdom havde udviklet sig.
Lægerne vurderede blandt andet, om patienterne havde fået det bedre, var stabile eller havde bevæget sig videre til et mere fremskredent stadium af Alzheimers sygdom. En forbedring kunne eksempelvis være, at en patient gik fra at have mild demens til let svækkelse af hukommelsen og andre mentale evner, også kaldet MCI.
Efter en gennemsnitlig observationsperiode på omkring 15 måneder blev 86 procent af patienterne vurderet som stabile eller i bedring.
Det kan umiddelbart lyde opmuntrende. Men studiet havde ingen sammenligningsgruppe af patienter, som ikke fik Leqembi. Forskerne kan derfor ikke vide, hvordan patienterne ville have udviklet sig uden behandlingen.
Alzheimers sygdom udvikler sig heller ikke altid med samme hastighed. En patient kan være stabil i en periode, uden at det skyldes medicinen. Hukommelsen og evnen til at fungere i hverdagen kan desuden blive påvirket af andre sygdomme, anden medicin og patientens sociale forhold.
Det var samtidig patienternes egne læger, som både udvalgte dem og vurderede deres udvikling. Vurderingen blev ikke foretaget centralt ved hjælp af den samme faste skala for alle patienterne.
Kristian Steen Frederiksen vurderer derfor, at metoden er meget subjektiv. Lægernes valg af patienter kan have påvirket resultatet, og deres vurdering af patienternes udvikling kan være påvirket af andre forhold end behandlingen.
Kravet om mindst syv behandlinger betyder desuden, at patienter, som stoppede tidligere, ikke kunne indgå. Det kan blandt andet være patienter, som afbrød behandlingen på grund af bivirkninger, praktiske problemer eller en hurtig forværring af sygdommen.
De 86 procent kan derfor ikke bruges som et mål for, hvor godt Leqembi virker. Tallet beskriver kun udviklingen hos en udvalgt gruppe, som var kommet i gang med behandlingen og havde modtaget mindst syv doser.
Studiet giver til gengæld et tidligt billede af, hvordan Leqembi bruges på amerikanske klinikker, og hvordan lægerne oplever patienternes udvikling. Resultaterne kan også pege på spørgsmål, som bør undersøges mere grundigt i større studier.
Hjerneforandringer hos godt syv procent
LEADER-studiet indeholdt også oplysninger om bivirkningen ARIA. Det er en fælles betegnelse for forandringer i hjernen, som kan opstå ved behandling med antistoffer rettet mod proteinet amyloid. Ophobning af amyloid i hjernen er et af kendetegnene ved Alzheimers sygdom.
Forandringerne kan ses på MR-skanninger. Der kan enten opstå væskeophobning og hævelse i hjernen eller små blødninger og aflejringer efter blødninger.
Væskeophobning eller hævelse i hjernen blev registreret hos 7,4 procent af patienterne i LEADER-studiet.
Resultatet giver et første indtryk af sikkerheden, når Leqembi bruges på almindelige klinikker. Men tallet kan ikke direkte sammenlignes med resultatet fra det oprindelige Clarity AD-studie.
Det kræver blandt andet viden om patienternes risiko for bivirkninger, deres arvelige anlæg, brug af blodfortyndende medicin, antallet af MR-skanninger og eventuelle behandlingsstop.
Også her kan kravet om mindst syv behandlinger påvirke resultatet. Hvis patienter, som stoppede tidligt på grund af bivirkninger, ikke er med, kan studiet få problemerne i begyndelsen af behandlingen til at fremstå mindre, end de reelt er.
Patienter fulgt efter fire års behandling
Det andet studie var en forlængelse af Clarity AD-studiet.
I det oprindelige studie blev patienter med tidlig Alzheimers sygdom ved lodtrækning fordelt til enten Leqembi eller placebo, som er en behandling uden aktivt lægemiddel. Patienterne blev fulgt i 18 måneder, og resultaterne førte efterfølgende til, at Leqembi blev godkendt i USA og EU.
Efter de 18 måneder kunne patienterne fortsætte i et nyt studie, hvor alle vidste, hvilken behandling de fik, og alle havde mulighed for at få Leqembi. De nye resultater omfatter op til fire års opfølgning.
Langtidsdata er vigtige ved Alzheimers sygdom, fordi sygdommen udvikler sig over mange år. En forskel mellem Leqembi og placebo efter 18 måneder viser ikke nødvendigvis, hvordan gevinsten udvikler sig ved længere tids behandling.
Forskellen kan vokse, hvis patienter, der får Leqembi, fortsat mister deres evner langsommere. Men den kan også forblive uændret eller blive mindre. Det har stor betydning for, hvor værdifuld behandlingen er for patienterne.
Efter fire år havde patienterne, som fik Leqembi, 55 og 62 procent lavere risiko for at nå næste stadium af sygdommen sammenlignet med to grupper af patienter fra tidligere studier.
Det kan eksempelvis betyde, at overgangen fra lette problemer med hukommelsen til demens eller fra mild til moderat demens bliver udsat.
De procentvise forskelle viser imidlertid ikke, hvor meget længere den enkelte patient kan blive på et tidligt sygdomsstadium. Efter de første 18 måneder var der heller ikke længere en samtidig placebogruppe at sammenligne med.
Kristian Steen Frederiksen vurderer, at forlængelsen af Clarity AD giver et bedre billede af behandlingen end LEADER-studiet. Men også her er det største problem, at der ikke længere findes en kontrolgruppe, som bliver fulgt samtidig. Forskerne er derfor nødt til at sammenligne med patienter fra tidligere studier.
Tidligere patientgrupper kan være anderledes
Patienter fra tidligere studier kan adskille sig fra patienterne i det nye studie på en række områder, som har betydning for sygdommens udvikling.
Der kan blandt andet være forskelle i alder, sygdommens sværhedsgrad, andre sygdomme, brugen af medicin og den måde, Alzheimers sygdom er blevet diagnosticeret på. Patienterne kan også være blevet undersøgt med forskellige mellemrum og vurderet efter forskellige metoder.
De patienter, som fortsatte i langtidsstudiet, er samtidig en særligt udvalgt gruppe. De skulle først gennemføre det oprindelige studie og derefter ønske og være i stand til at fortsætte. Patienter, som var døde, havde fået alvorlige bivirkninger, var blevet for syge eller ikke ønskede at fortsætte, kan derfor fylde mindre i resultaterne.
Valget af sammenligningsgruppe får dermed stor betydning for, hvor stor effekten ser ud til at være.
Kristian Steen Frederiksen påpeger, at den beregnede effekt af Leqembi varierer betydeligt alt efter, hvilken tidligere patientgruppe forskerne sammenligner med. Det tyder på, at vurderingen af effekten er usikker.
Resultaterne passer med, at Leqembi fortsat virker efter de første 18 måneder. Men studiet kan ikke med samme sikkerhed som et forsøg med lodtrækning fastslå, hvor meget behandlingen mindsker risikoen for, at sygdommen udvikler sig efter fire år.
Store registre skal give sikrere svar
De to studier viser et grundlæggende problem, når forskerne skal undersøge nye behandlinger, som forsøger at bremse udviklingen af Alzheimers sygdom.
Studier, hvor patienter ved lodtrækning får enten medicin eller placebo, giver det sikreste svar på, om en behandling virker. Til gengæld omfatter de ofte en nøje udvalgt gruppe patienter, som kun bliver fulgt i en begrænset periode.
Studier fra almindelig klinisk praksis kan følge flere og mere forskellige patienter i længere tid. Men her er det vanskeligere at finde en ubehandlet gruppe, som ligner de behandlede patienter tilstrækkeligt til, at resultaterne kan sammenlignes.
Hvis store registre skal give mere sikre svar, er det derfor ikke nok blot at registrere, om patienterne er stabile eller får det værre.
Forskerne skal bruge faste og ensartede mål for blandt andet hukommelse, andre mentale evner, funktion i hverdagen og sygdommens sværhedsgrad. De skal også registrere, hvem der bliver vurderet til behandling, hvem der begynder, hvem der stopper, og hvorfor behandlingen bliver afbrudt.
Det bliver desuden vigtigt at undersøge, om behandlingens effekt og risikoen for hjerneforandringer varierer med blandt andet alder, sygdomsstadium, andre sygdomme, øvrig medicin og bestemte arvelige anlæg. De behandlede patienter bør så vidt muligt sammenlignes med tilsvarende patienter, som ikke får Leqembi.
De første resultater er allerede kommet fra det amerikanske ALZ-NET-register. Der ventes også erfaringer fra Kina, Japan og Sydkorea, hvor Leqembi har været brugt i almindelig behandling i længere tid.
Nye resultater ændrer næppe Medicinrådets afgørelse
Medicinrådet afviste i december 2025 at anbefale Leqembi som standardbehandling i Danmark. Rådet vurderede, at effekten var for lille, og at udgifterne var for høje i forhold til den dokumenterede gevinst.
Hvis Medicinrådet skal vurdere behandlingen igen, kræver det en ny ansøgning fra lægemiddelvirksomheden Eisai. BioArctic, som samarbejder med Eisai om Leqembi i Norden, har tidligere oplyst til Neurologisk Tidsskrift, at selskaberne vil søge igen. Det er endnu ikke oplyst, hvornår det sker.
De nye resultater fra EAN vil næppe i sig selv ændre Medicinrådets vurdering. LEADER-studiet kan ikke fastslå, at patienternes udvikling skyldes behandlingen, og langtidsstudiet mangler en samtidig kontrolgruppe, som er udvalgt ved lodtrækning.
Studierne understreger til gengæld behovet for at afklare, hvilken dokumentation der skal til, før langtidsresultater og erfaringer fra almindelig behandling kan ændre vurderingen af Leqembi.
”Jeg ved ikke, hvad der skal til for, at Medicinrådet vil anbefale lecanemab. Men der er i hvert fald brug for mere end de studier, vi har nu. Der mangler store registerstudier, hvis vi skal blive klogere på effekten af lecanemab. Der er allerede kommet de første data fra ALZ-NET registeret i USA. Men fra Kina, Japan og Sydkorea vil der også komme real world-studier, fordi lecanemab der har været på markedet i et stykke tid,” siger Kristian Steen Frederiksen og tilføjer:
”Med de studier, vi kender i dag, er det sikkert at sige, at lecanemab forhaler udviklingen af demens i fem til seks måneder, hvis man får behandlingen i 18 måneder. Effekten af videre behandling derudover er usikker. Samtidig ser det ud til, at patienter med milde symptomer på demens (MCI) har den største effekt, men det mangler vi stadig mere viden om.”
Kristian Steen Frederiksen oplyser, at han samarbejder med lægemiddelvirksomhederne Eisai og BioArctic. Han har ikke selv modtaget betaling for samarbejderne. Pengene er gået til hans arbejdsplads.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Demensstudier kaster lys på omdiskuteret lægemiddel på Neurologisk Tidsskrift
