”Det er usædvanligt spændende. Vi ved, at der er risiko for senfølger forbundet med operation i tarmen, så det er en fordel, hvis vi kan undgå kirurgiske indgreb. Det er den retning, vi bevæger os i for en gruppe af patienterne,” siger Camilla Qvortrup.
Kniven i skuffen: Effektiv behandling udfaser tarmkræftoperationer
Flere opsigtsvækkende studier har i de senere år vist, at behandling før operation kan have en imponerende effekt på endetarmskræft – så god, at mange patienter helt har kunnet undgå operation. Nu rejser det store spørgsmål sig: Kan en lignende skånsom strategi også bruges til patienter med tyktarmskræft? Dansk forskning kan måske give svaret.
De seneste år har studier om tarmkræft og organbevarende behandling fyldt på de største onkologiske kongresser. Forskningen viser tydeligt, at kræftbehandling før operation kan have stor effekt – og i nogle tilfælde endda gøre operation overflødig. Det er en udvikling, som danske læger ser som en lovende mulighed for at skåne flere patienter for omfattende kirurgiske indgreb.
”Det er usædvanligt spændende. Vi ved, at der er risiko for senfølger forbundet med operation i tarmen, så det er en fordel, hvis vi kan undgå kirurgiske indgreb. Det er den retning, vi bevæger os i for en gruppe af patienterne,” siger Camilla Qvortrup, formand for Danish Colorectal Cancer Group (DCCG) og overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Kræftbehandling.
DCCG opdaterede i 2024 retningslinjerne for ”Præoperativ og kurativt intenderet onkologisk behandling til patienter med rektumcancer” med en fyldig sektion om organbevarende strategier, netop på grund af de mange overbevisende studier.
”Vi har været påpasselige med at anbefale organbevarende strategier, men der er efterhånden mange studier, som viser, at det er sikkert at undgå operation. Nu har vi åbnet for, at man kan tilbyde det, hvis man holder godt øje med patienterne efterfølgende. Det er et meget positivt, men også markant skifte pludselig at lægge kniven i skuffen. Det vil kræve tilvænning, fordi operationen har været udgangspunktet i årevis, mens medicinsk behandling har været et tillæg,” siger Laurids Østergaard Poulsen, overlæge på Onkologisk Afdeling ved Aalborg Universitetshospital. Han har som formand for DCCG’s radioterapiudvalg været tovholder på de nye retningslinjer.
Kirurger bifalder udviklingen
Det er nærliggende at tro, at onkologernes begejstring over udsigten til færre operationer ville blive mødt med skepsis af kirurgerne, men det er langt fra tilfældet, siger professor Ismail Gögenur. Han er en af landets førende tarmkræftkirurger og leder af Forskningsenheden Center for Surgical Science på Sjælland Universitetshospital, Køge.
”Mange forventer, at kirurgerne har en aversion mod organbevarende strategier, fordi det truer os på vores levebrød, idet vi får færre opgaver. Men jeg vil tro, at den holdning kun findes hos et meget lille mindretal. De fleste af os har et ønske om, at patienterne får den bedste behandling,” siger han og fortsætter:
”Særligt inden for endetarmskræft er det evident, at en operation, som medfører stomi og langvarige senfølger, ikke er ønskværdig for patienterne. Hvis der findes et bedre alternativ, skal de selvfølgelig tilbydes det.”
Danske patienter bidrager
Danmark er blandt de førende lande inden for forskning i organbevarende behandling af tarmkræft. De såkaldte RESET-studier, RESET-R og RESET-C, undersøger effekten af immunterapi før operation hos patienter med henholdsvis endetarmskræft og tyktarmskræft. Begge studier blev igangsat i begyndelsen af 2023 og inkluderer patienter med en særlig type tarmkræft (dMMR), der har en god respons på immunterapi, men ikke reagerer godt på kemostrålebehandling.
RESET-studierne er inspireret af NICHE-studierne, som har vist lovende resultater med en kombination af én dosis Yervoy (ipilimumab) og to doser Opdivo (nivolumab) før operation hos patienter med fremskreden tyktarmskræft.
I RESET-R, der ledes fra Odense Universitetshospital, får patienter med stadium I-III dMMR endetarmskræft enten én eller to serier immunterapi med ipilimumab og nivolumab. Hvis behandlingen fjerner alle synlige tegn på kræft, kan patienterne følge en watch-and-wait-strategi, hvor de overvåges tæt med hyppige kontroller. Hvis kræften vender tilbage, vil de blive tilbudt operation.
RESET-C, som udføres på Rigshospitalet, undersøger effekten af én dosis Keytruda (pembrolizumab) hos patienter med stadium I-III dMMR tyktarmskræft. I dette studie bliver alle patienter opereret uanset, hvordan deres kræft reagerer på behandlingen.
Overbevisende resultater
Camilla Qvortrup er Study Director for RESET-C og har netop præsenteret resultaterne af studiet på den amerikanske kræftkongres ASCO GI.
Blandt de 85 patienter med stadium I-III dMMR tyktarmskræft opnåede 44 procent fuldstændig kræftfrihed i det væv, der blev fjernet under operationen. For patienter med sygdom i stadium I-II var andelen endnu højere – 61 procent.
”Det er virkelig positivt, at der tilsyneladende er en stor gruppe patienter, som kan nøjes med en enkelt serie immunterapi. En af udfordringerne aktuelt er, hvordan det rette regime og varighed af behandlingen vælges. Det ser ud til, at det kliniske stadie kan være en af de faktorer, der kan indgå i valget. En af de ting, vi arbejder på aktuelt, er at kunne afgøre effekten af immunterapien. Det gør vi ved at analysere resultaterne af endoskopierne, biopsier og blodprøver, som er gennemført cirka en måned, efter immunterapien er givet,” siger Camilla Qvortrup.
Hun forklarer, at det er vanskeligere at bevare tyktarmen end endetarmen.
”Vi tør endnu ikke undlade operation ved tyktarmskræft, fordi det er betydeligt sværere at vurdere responset i tyktarmen sammenlignet med endetarmen. Der er ingen grund til at tro, at immunterapi virker dårligere i tyktarmen end i endetarmen, og jeg formoder, at vi i princippet kunne skåne patienter med tyktarmskræft for operation, men vi mangler præcise værktøjer til at måle responset,” siger Camilla Qvortrup.
Ny protokol på vej
Det tyder imidlertid på, at løsningen på det problem kan findes i netop RESET-C-studiets datasæt.
”Vi er i gang med at gennemgå data fra RESET-C, hvor vi sammenholder scanninger, blodprøver og endoskopier, som er taget før og efter interventionen. Næste skridt er at bruge de data til at lave et nyt studie, hvor vi vil undersøge, om vi kan undlade at operere nogle af patienterne,” siger Camilla Qvortrup.
Forskergruppen udvikler nu en ny plan, RESET-C2, hvor patienter, der ikke længere har synlige kræftceller efter immunterapi, kan undgå operation og i stedet følges tæt med regelmæssige kontroller – en såkaldt watch-and-wait-strategi. Ifølge Ismail Gögenur, hovedforskeren bag RESET-C, er der dog stadig flere vigtige spørgsmål, der skal afklares, før strategien kan tages i brug.
”Vi skal finde ud af, om en endoskopisk vurdering kan stå alene i vurderingen af behandlingsresponset, og om ctDNA kan give et validt svar på, om der er kræftceller tilbage i kroppen efter den medicinske behandling. Vi vil gerne kunne samle flere stærke responsmarkører for at kunne tage en informeret beslutning om, præcis hvilke patienter der skal tilbydes en organbevarende strategi,” siger han.
Omkring 15 procent af patienter med tyktarmskræft har en særlig biologisk profil (dMMR), der gør dem egnede til immunterapi. Ifølge Ismail Gögenur kan op mod to tredjedele af de patienter, der i dag får fjernet tyktarmen på grund af denne type kræft, i fremtiden muligvis undgå operation.
Uhørt høje responsrater
Indtil videre er det især inden for behandling af dMMR endetarmskræft, at kirurgien er på retræte.
Et af de mest opsigtsvækkende studier blev præsenteret på det amerikanske onkologiske selskab ASCO’s årsmøde i 2024. Studiet, som udgår fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center i New York, inkluderede patienter med lokalavanceret dMMR endetarmskræft, som fik seks måneders behandling med PD-1-hæmmeren Jemperli (dostarlimab).
Lead investigator Andrea Cercek kunne på kongressen fortælle, at 41 patienter indtil videre havde gennemført behandlingen, og at samtlige havde opnået komplet klinisk respons – altså ingen tegn på kræft. Hos 20 af patienterne var kræften ikke vendt tilbage i en periode på over to år, og ingen af dem havde haft behov for operation.
På baggrund af studiets resultater kan danske patienter med dMMR endetarmskræft ifølge de nyeste retningslinjer tilbydes immunterapi før operation i stedet for kemostrålebehandling. Det anbefales dog, at behandlingen gives som en del af et forskningsstudie med en fast protokol.
Flere kan undgå operation
Inden for behandling af endetarmskræft med en normal DNA-reparationsmekanisme (pMMR) har organbevarende strategier været anvendt i flere år. Med de nyeste retningslinjer kan danske patienter med lav endetarmskræft – altså kræft tæt på endetarmsåbningen – nu på nationalt plan tilbydes en behandling uden operation. Inden beslutningen træffes, skal sagen dog vurderes af et tværfagligt ekspertpanel (MDT), og behandlingen bør gives som en del af et forskningsprotokol.
Nye data tyder på, at det også kan være muligt at skåne patienter med mere fremskreden pMMR endetarmskræft for operation. På det europæiske onkologiske selskab ESMO’s årsmøde i 2024 blev der på Presidential Symposium præsenteret resultater fra det italienske fase II-studie NO-CUT.
Studiet omfattede 180 patienter med lokalavanceret endetarmskræft og undersøgte, om det er sikkert at undlade operation hos dem, der opnår komplet respons efter en intensiv forbehandling. Patienterne fik fire serier kemoterapi (CAPOX) efterfulgt af langvarig strålebehandling over fem uger.
Resultaterne viste, at 25,5 procent af deltagerne opnåede fuldstændig kræftfrihed og derfor ikke blev opereret. De øvrige patienter gennemgik operation som planlagt.
Studiets primære mål var at undersøge, hvor mange patienter der var fri for spredning efter 30 måneder. Blandt dem, der ikke blev opereret, var andelen hele 96,9 procent, mens den var 74 procent hos de opererede patienter.
Ubesvarede spørgsmål
For Laurids Østergaard Poulsen er det utvetydigt en positiv udvikling, at flere og flere tarmkræftpatienter fremover vil kunne undgå operation, og patienterne er generelt meget interesserede i organbevarende behandling, siger han.
”De fleste vil gerne undgå operation, men det er selvfølgelig ikke for alle. Nogle patienter ønsker bare at få fjernet tumoren med en kniv, og så bakker vi dem selvfølgelig op i det. Vi prøver ikke at overtale dem til at vælge en organbevarende tilgang, men vi giver det som et tilbud på paletten,” siger han.
Selvom Laurids Østergaard Poulsen er udpræget tilhænger af organbevaring, så er der også en række ubesvarede spørgsmål, påpeger han.
”Vi vil gerne bevare organerne for at undgå de kirurgiske senfølger, og fordi vi har en formodning om, at organbevarende behandling medfører færre senfølger og en bedre livskvalitet. Det mangler vi imidlertid data på, fordi studierne stadig er forholdsvis nye. Derfor er det vigtigt, at vi følger op efter fem og ti år for sikre os, at patienterne faktisk får en bedre livskvalitet.”
Et andet spørgsmål omhandler den primære organbevarende behandling og patientpræferencer, hvor der ifølge retningslinjerne er behov for yderligere forskning, før bred klinisk ibrugtagning kan anbefales.
Laurids Østergaard Poulsen uddyber:
”Der er brug for flere studier som NO-CUT-studiet, som undersøger, i hvilke stadier det kan betale sig at gå efter den primære organbevaring. Det er en mere risikabel strategi end den sekundære organbevaring, fordi man risikerer at give en masse onkologisk behandling til en patient, som så alligevel får brug for operation og dermed oplever unødigt mange gener.”
Et tredje spørgsmål går på valg af immunterapi og dosering, idet der som bekendt er afprøvet forskellige regimer med god effekt. NICHE- og RESET-studierne er designet ud fra et rationale om, at få doser – en til to serier – er at foretrække, mens deltagerne i det amerikanske studie med dostarlimab fik seks måneders behandling.
”Vi vil gerne nøjes med så lidt behandling som muligt, dels ud fra et samfundsøkonomisk perspektiv, dels for at undgå kroniske immunrelaterede bivirkninger. Det er stadig et åbent spørgsmål, hvad der er den optimale strategi,” siger Laurids Østergaard Poulsen.
Forskellen mellem primær og sekundær organbevaring
Der skelnes mellem to former for organbevarende behandling afhængigt af, hvornår og med hvilket formål den onkologiske behandling gives.
Primær organbevaring betyder, at patienten fra start får medicinsk behandling med målet om at undgå operation helt. Denne strategi bruges typisk til patienter med tidlige stadier af kræft, som ellers ville kunne opereres direkte uden forudgående behandling.
Sekundær organbevaring sker, når patienten oprindeligt får behandling som en forberedelse til operation (neoadjuverende behandling), men kræften forsvinder fuldstændigt ved en ny vurdering (restaging). I disse tilfælde kan patienten skifte til en watch-and-wait-strategi i stedet for at blive opereret.
Artiklen er en omskrevet udgave af en artikel, der blev udgivet i Hæmatologisk Tidsskrifts og Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin