”Vores data tyder på, at immunterapi bliver en konkurrent til kirurgi i subgruppen af patienter med endetarmskræft med defekt MMR,” siger Per Pfeiffer, professor og overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.
Immunterapi kan måske blive et alternativ til operation for visse typer af fremskreden tarmkræft
Kortvarig behandling med Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) viser lovende resultater for patienter med en særlig form for fremskreden tarmkræft, kendt som dMMR endetarmskræft. Denne nye tilgang, som bruger immunterapi, kan muligvis blive et alternativ til den traditionelle kirurgiske metode.
Det viser resultater fra et mindre dansk studie, der netop er blevet fremlagt ved det amerikanske kræftselskab ASCO’s GI-møde i midten af januar. Normalt får patienter med fremskreden tarmkræft en kombinationsbehandling af kemoterapi og stråleterapi, efterfulgt af en operation. Men de nye resultater fra Danmark antyder, at en specifik lille gruppe af disse patienter, dem med dMMR tarmkræft, måske kunne have større fordel af en eller to omgange immunterapi i stedet for den sædvanlige behandling – dMMR står for "deficient mismatch repair" og refererer til en bestemt egenskab ved nogle kræftceller, især inden for tarmkræft. Det er en tilstand, hvor celler har en defekt i deres evne til at reparere DNA-fejl, hvilket ofte fører til øget mutation.
”Vores data tyder på, at immunterapi bliver en konkurrent til kirurgi i subgruppen af patienter med endetarmskræft med defekt MMR,” siger Per Pfeiffer, professor og overlæge på Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital og studiets førsteforfatter.
”Hvis en tumor i endetarmen har en vis størrelse, så forbehandles den med stråler forud for kirurgi. Det kan medføre betydelige bivirkninger, blandt andet bækkenproblemer, inkontinens og seksuelle gener. Nogle patienter ender med permanent stomi. Desuden er det ikke helt ufarligt for især ældre patienter at gennemgå en operation af den størrelse. Alt det kan vi skåne patienterne for ved at erstatte kirurgien med en enkelt serie immunterapi.”
Immunterapi, specifikt de såkaldte checkpoint-hæmmere, er allerede en etableret behandling for patienter med dMMR kolorektalkræft i en metastatisk fase. Nye forskningsresultater viser også, at immunterapi kan være meget effektiv i de tidligere stadier af tarmkræft. Der har dog kun været få studier, der specifikt har undersøgt effekten af immunterapi på endetarmskræft (RC) med dMMR, herunder et studie med 12 patienter, som blev offentliggjort i New England Journal of Medicine i juni 2022.
Tegner meget lovende
I det danske studie blev fem patienter med tidligt stadie af endetarmskræft (RC) med dMMR inkluderet, og yderligere to patienter modtog behandling uden for den officielle protokol, mens denne blev færdiggjort. Studiets mål var at vurdere effekten og tolerabiliteten af en enkelt behandlingsserie med nivolumab og ipilimumab. Det primære mål for studiet var at se, hvor mange patienter der opnåede et fuldstændigt klinisk respons (cCR), hvilket blev vurderet fire uger efter immunterapien. Patienter, der opnåede et fuldstændigt respons både klinisk, radiologisk, patologisk (biopsi uden kræftceller) og molekylært, blev tilbudt en strategi kaldet 'watchful waiting', hvor de ikke gennemgik kirurgi.
”Syv patienter lyder umiddelbart ikke af meget, men der er ikke mange af denne her type patienter. I Danmark har én til to procent af patienter med endetarmskræft defekt MMR. Så det er faktisk ret fantastisk, at vi allerede er lykkedes med at behandle syv patienter her i Odense,” siger Per Pfeiffer.
Fire ud af de fem patienter i studiet modtog én enkelt serie nivolumab-ipilimumab, og én patient fik to serier nivolumab-ipilimumab, da tumor fortsat var synlig ved den første kliniske vurdering ved en erfaren kirurg. Fire uger efter afslutningen af behandlingen blev patienterne i det danske studie evalueret, og resultaterne viste, at alle fem patienter opnåede et komplet klinisk respons (cCR). Interessant nok var tre af disse patienter positive for cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved diagnosetidspunktet, hvilket er en indikator for kræftceller i blodet. Efter behandlingen med nivolumab-ipilimumab var alle tre af disse patienter blevet ctDNA-negative, hvilket indikerer en markant reduktion af kræftceller som følge af behandlingen.
Ingen af patienterne i studiet havde behov for stråleterapi, og alle patienter valgte kirurgien fra til fordel for ’watchful waiting’-strategien. Ingen patienter har haft progression eller tilbagefald efter en opfølgningsperiode på 2-12 måneder.
”Både de fem patienter i studiet og de to patienter, der er behandlet uden for protokol, har opnået klinisk komplet respons, og der er fortsat ingen af patienter, som er blevet opereret. Det er vel at mærke mere end tre år siden, at vi behandlede den første patient. Så det tegner jo rigtig lovende,” siger Per Pfeiffer.
Den immunterapeutiske strategi har, ifølge Per Pfeiffer, potentiale til at erstatte kirurgi, men der er brug for kirurgers ekspertise, når effekten skal vurderes, og patienterne skal kontrolleres.
”Vi monitorerer patienterne tæt for at holde øje med, om kræften vender tilbage. Og hvis den gør, vil vi gerne fange den i tide, så patienterne fortsat kan opereres. For vi ønsker jo for alt i verden ikke at stå i en situation, hvor den immunterapeutiske strategi slår fejl, og hvor vi så ikke har mulighed for at operere patienten rask, fordi sygdommen har nået at sprede sig.”
De næste skridt
Indtil nu har studiet alene pågået på den onkologiske afdeling på Odense Universitetshospital, men fremadrettet skal stort set alle andre danske kræftafdelinger også bidrage med patienter til studiet. Planen er at inkludere op imod 40 patienter over de næste år.
”Det har trukket i langdrag med at få godkendelserne i hus på alle afdelinger. Men nu er det faldet på plads, og vi er klar til udvide studiet til at køre på nationalt plan,” siger Per Pfeiffer.
Det næste spørgsmål er så, hvilke konsekvenser det kommer til at få, hvis den immunterapeutiske behandling fortsætter med at demonstrere god effekt.
”Immunterapi er jo allerede godkendt som standard til patienter med fremskreden kolorektalkræft med defekt MMR. Men hvordan får vi immunterapi godkendt til en patientgruppe, hvor sygdommen ikke har spredt sig – og hvor vi efter alt at dømme ikke vil se randomiserede studier? For det vil jo nærmest være uetisk at køre et randomiseret studie, hvis vi allerede ved, at flere patienter undgår tilbagefald med immunterapi end ved kirurgi,” siger Per Pfeiffer.