Antipsykotisk middels effekt på patienter med delir stadig ikke helt klar

Det hidtil mest omfattende studie af effekten af det antipsykotiske stof haloperidol på patienter med delir viser, at der ingen forskel er på brugen af dette og placebo, når man måler på antal dage i live og ude af hospitalet efter 90 dage. Dermed bekræftes tidligere lignende studier. 

Konklusionen fremgår af tidsskriftet New England Journal of Medicine (NEJM), hvor det danske lodtrækningsforsøg AID-ICU netop er publiceret. Det omfatter 1.000 patienter på 18 intensivafdelinger i fem lande og er udført af forskere på Sjællands Universitetshospital (SUH).

I forskergruppens egen præsentation af resultaterne lyder konklusionen dog noget anderledes, idet de skriver, at "der nu er evidens for en positiv effekt af behandlingen med det antipsykotiske produkt haloperidol”, og at “det forventes, at studiets resultater vil ændre praksis med hensyn til behandling af delirium.” Resultatet af det primære formål omtales ikke, hvorimod det fremhæves, at studiet viser en reduktion i dødeligheden efter 90 dage på 6,9 procentpoint i gruppen, som fik haloperidol. 

“Vi står ved, at der ikke er forskel i antal dage i live uden for hospital, når vi ser på det primære overordnede outcome. Men sagen er, at det primære outcome består af to delmål, nemlig dødelighed efter 90 dage og indlæggelsestid. Det har hele tiden været en del af vores analyseplan at undersøge effekten af haloperidol på disse delmål. Og vores resultater i forhold til dødelighed viste sig at være så overraskende gode, at vi i vores egen præsentation af studiet valgte at fremhæve dem,” forklarer professor, overlæge og ph.d. Ole Mathiesen, Anæstesiologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, der er sidsteforfatter på studiet. 

Han suppleres af studiets førsteforfatter, Nina Christine Andersen-Ranberg, læge og ph.d.-studerende på Anæstesiologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, som kalder tallene rigtig, rigtig gode:

“Vi mener, at hvis man på Intensiv har en patient med delir, så kan man med vores studie sige, at det er sikkert at behandle med haloperidol, og at det formentlig vil gavne patienterne, da vi fandt en reduktion i dødeligheden i haloperidol gruppen på 6,9 procent i forhold til dem som fik placebo. Det er virkelig meget.”

Præsentationen overrasker

Den usædvanlige præsentation af forskningsresultaterne har imidlertid vakt opmærksomhed. Således hæfter lederen af Psykiatrisk Center København, Anders Fink-Jensen, sig ved, at det fremgår klart af artiklen i NEJM, at der ikke kan konkluderes på resultaterne for dødelighed, idet forskerne skriver, at “selvom vores resultater tyder på, at dødeligheden kan have været lavere i haloperidol-gruppen end i placebo-gruppen, kan man ikke drage nogen konklusioner.”

“Når man i studiets hovedkonklusion kan læse, at haloperidol ikke har signifikant effekt på antal dage i live udenfor hospitalet målt efter 90 dage, er det lidt overraskende, at forskerne kun fokuserer på  dødelighed,” siger han.

Han understreger, at selve studiet ser ud til at være af meget høj kvalitet, og at en øget overlevelse på 6,9 procentpoint i haloperidol-gruppen sammenlignet med placebogruppen godt kan være både fint og rigtigt, men at den normale forskningsmæssige fremgangsmåde i sådanne tilfælde er at bruge dette resultat som udgangspunkt for et nyt studie med primært fokus på dødelighed. 

Anders Fink-Jensen tvivler også på, om studiets resultater – sådan som forskerne selv forventer – vil føre til en ændret praksis på hospitalerne i behandlingen af delirium. For som han ser det, er brugen af haloperidol meget udbredt ved delir – hvorfor brugen af det måske ikke ændres voldsomt. Og så tilføjer han, at “det selvfølgelig er af meget stor vigtighed, at der ikke ser ud til at være øget dødelighed ved brug af haloperidol ved delir – som det tidligere har været fremført.”

I studiet var patienterne i behandling med haloperidol 2,5 mg tre gange dagligt eller placebo tre gange dagligt i ca. 3,5 dage, og det var muligt at give helt op til 20 mg i døgnet efter behov.

NEJM satte grænser 

Når forskerne i pressemeddelelsen fra SUH præsenterer deres studie noget anderledes end i artiklen i NEJM, skyldes det ifølge Ole Mathiesen, at tidsskriftet ikke tillod dem at konkludere kun på en del af deres primære endepunkt. 

“Men det ændrer ikke ved, at den diskussion, der nu efterfølgende kører i videnskabelige kredse, handler meget om netop den del, som er dødeligheden,” påpeger han.

Han fortæller, at forskellen i overlevelsen på de 6,9 pct. overraskede forskerne selv, da man forventede, at der ikke ville være forskel i dødeligheden mellem de to grupper. En planlagt re-analyse af AID-ICU er nu i gang som vil kunne supplere den primære analyse. Resultaterne er endnu ikke publicerede, “men med den viden vi har nu, tør vi godt gå ud og sige, at der 1) hvis du har en patient med delir, kan du med stor sikkerhed behandle med haloperidol, og 2) at det tyder på, patienten også har en større sandsynlighed for at overleve”. 

Når han fremhæver sikkerheden, skyldes det studiets resultater i forhold til skadelige effekter af stoffet. Her overraskede resultaterne nemlig også forskerne, som inden de gik i gang, havde været bange for, at haloperidol ville vise sig at gøre mere skade end gavn, ifølge Nina Christine Andersen-Ranberg. 

“Sådan gik det heldigvis ikke. Vores resultater i forhold til bivirkninger viser, at der kun var få af dem, og at de var lige fordelt i grupperne på henholdsvis haloperidol og placebo,” siger hun og fortæller, at de få bivirkninger, man fandt, bl.a. bestod i hjertearytmi og parkinson-lignende symptomer. 

Alvorlige uønskede hændelser sås hos 11 patienter i haloperidolgruppen og 9 patienter i placebogruppen.

Hospitaler har ændret praksis

Studiets resultater har foreløbig ført til, at man både på SUH og Rigshospitalet nu har genoptaget brugen af haloperidol til patienter med delir, efter i en periode at have været stoppet med det. Et stop, som skyldtes frygten for bivirkningerne, og at tidligere studier viste, at det ingen forskel gjorde.

"Da vi designede det aktuelle studie, havde vi forinden gennemført en undersøgelse, der viste, at haloperidol er det mest anvendte antipsykotika på intensivafdelinger til behandling af delir. Faktisk fik omkring 45 procent af patienter med delir stoffet. Men på mange hospitaler har man på baggrund af behandlingsvejledninger og internationale anbefalinger flyttet sig til et andet og lidt nyere antipsykotisk stof, som erfaringsmæssigt har færre bivirkninger. Men med baggrund i vores nye resultater har både vi og Rigshospitalet nu ændret praksis igen,” forklarer Ole Mathiesen, som forventer, at flere hospitaler vil følge efter. 

Kun ét delresultat signifikant

Af studiet fremgår, at der målt efter tre måneder ingen klar forskel var grupperne imellem på det kombinerede primære effektmål, defineret som antal dage i live uden for hospitalet. Tallene var her 35,8 dage i haloperidol-gruppen og 32,9 dage i placebo-gruppen, svarende til en justeret forskel på 2,9 dage (95% CI: -1,2 til 7,0; P = 0,22). 

Delmålet dødelighed var efter de tre måneder høj i begge grupper, henholdsvis 36,3% og 43,3%, svarende til en justeret forskel på 6,9 procentpoint (95% CI: -13,0 til -0,6). I forhold til det andet delmål – længden af hospitalsophold – viste resultaterne, at patienterne i haloperidol-gruppen lå 2,3 dage længere end patienterne i placebo-gruppen (95% CI: -0,6 til 5,1).

Resultater på sekundære endepunkter var ikke statistisk signifikante, men viste blandt andet, at antal dage i live uden delirium eller koma for haloperidol-gruppen var 57,7 og for placebo-gruppen 52,6, mens antallet af dage i live uden respirator var 57,9 for dem på haloperiodel og 53,9 for dem på placebo.

AID-ICU-studiet er en del af en række studier af klinisk praksis i forskningsnetværket Collaboration for Research in Intensive Care (CRIC), som sigter efter at skabe bedre og mere sikker viden om behandling af patienter med kritisk sygdom.