Forbavsende få resultater af 86 år gammelt middels virkning mod corona

BLOG. Klorokin har under coronaepidemien været udråbt som et muligt middel mod sygdommen. Men der er stadig forbavsende få resultater af studier, skriver farmaceut Christian Heebøll-Nielsen i denne blog.

Christian Heebøll-Nielsen er farmaceut og har erfaring fra både undervisning og forskning på universitetet og fra en karriere indenfor markedsføring i både healthcare industrien og på reklamebureauer.

For tiden er han selvstændig konsultent og rådgiver firmaer med markedsføring indenfor life-science.

Han er 48 år gammel og gift med Annette, der er intensivsygeplejerske. 

Klorokin er et gammelt lægemiddel, der første gang blev opdaget i 1934. Det bruges til behandling og forebyggelse af malaria. Senere er andre former af lægemidlet blevet videreudviklet, blandt andet hydroxyklorokin, der ligeledes bruges mod malaria, men også i behandlingen af visse rheumatiske lidelser.

Allerede det, at der findes forskellige former for klorokin, bidrager til den meget forvirring, og jeg skal allerede nu beklage, hvis jeg kommer til at hoppe rundt mellem dem.

Man har længe spekuleret i klorokins mulige antivirale egenskaber. Man har således i laboratoriet kunnet dokumentere, at klorokin blandt andet er i stand til at hæmme virussens adgang til celler. Og også til en vis grad at kunne hæmme virus reproduktion[1]. Men en ting er, hvad man kan vise i laboratoriet, noget andet, hvad der sker i virkeligheden. Og interessen er ikke ny. Man har blandt andet testet hydroxyklorokin som en mulig behandling af HIV – men uden held. Det er derfor ikke så underligt, at stoffet igen bliver trukket frem, nu hvor vi står med en global pandemi og en hidtil ukendt virus. Og tidlige studier fra Kina har vist, at stoffet i nogen grad blokerer den virale replikation in vitro.

Under en pandemi står læger ofte overfor det svære valg, om man skal vælge lægemidler, der endnu ikke har fuldt dokumenteret effekt, men måske kan tilbyde håb, eller man skal afvente bedre resultater.

Et af de første studier, der for alvor vagte opmærksomhed, var et fransk studie[2], hvor man behandlede patienter med en kombination af hydroxyklorokin og azithromycin – et makrolidantibiotikum, der anvendes til en række forskellige infektioner, og som også har visse antivirale egenskaber. I det franske studie var man i stand til at vise, at behandlingen nedsatte mængden af virus sammenlignet med kontrolgruppen. Der var ingen såkaldte hårde end-points i studiet, og patienterne var ikke hårdt ramt.

Allerede kort efter dette studie blev publiceret, startede den offentlige kamp om klorokins rolle, og lægen bag, dr Raoult, opnåede nærmest rockstjernestatus. Hydroxychlorokin blev promoveret af både læger og politikere, og inden længe var både europæiske og amerikanske myndigheder nødt til at tage stilling til de nye resultater. Det gjorde de med hvad man bedst kan beskrive som en blød landing. Man accepterede, at hydroxychlorokin kunne være en mulig behandling, men først som sidste udvej. Argumentet var, at indtil der forelå egentlige fase 3 afprøvninger med positive outcomes på rigtige endpoints, kunne man ikke forsvare at anbefale brugen. Herhjemme var Lægemiddelstyrelsen om muligt endnu mere restriktiv og forbød således praktiserende læger at udskrive midlet til andet end de gældende indikationer. For at bidrage til forvirringen gik selskabet, der udgiver tidsskriftet, hvor studiet blev publiceret, efterfølgende ud med en meddelelse om, at studiet absolut ikke levede op til den standard, man forventede.

Ikke ubetydelige bivirkninger

Mange har sikkert fulgt læge Stig Ekkerts kamp mod myndighederne for at få lov til at gennemføre en test af hydroxyklorokin. En del af uenigheden handler her om, hvem det er, man skal tilbyde behandlingen. Skal vi sætte hurtigt ind og tilbyde det til alle, der er COVID positive, eller skal vi gemme det til dem, der bliver alvorligt syge? Svaret afhænger i høj grad af, hvor sikkert man opfatter, at hydroxyklorokin er. Som et gammelt lægemiddel kender vi stoffets bivirkninger ret godt. Og de er ikke helt ubetydelige. Og hvad værre er, er stoffet kontraindiceret ved visse ledningsforstyrrelser i hjertet. Og her står vi med en ny virus, der udover at give lungelidelsen ARDS tilsyneladende også kan påvirke hjertet på forskellig vis. Så det kalder jo på en vis forsigtighed.

Det amerikanske tidsskrift JAMA har i denne uge haft både en artikel fra en klinisk afprøvning af hydroklorokin til behandling af COVID19[3] og en tilhørende leder. I det kliniske forsøg testede man to forskellige doser af klorokin sammen med azithromycin til svært syge COVID patienter. Undersøgelsen fandt sted i Brasilien og blev udført som et dobbelt-blindet randomiseret fase III studie. Patienterne blev randomiseret (tilfældigt udvalgt) til enten at modtage 600 mg to gange dagligt eller 450 mg to gange dagligt. Man kan sige, at begge doseringer i virkeligheden er ganske høje.

Patienterne blev randomiseret, inden der forelå en positiv test, og efterfølgende viste det sig, at godt 75 procent faktisk havde COVID. Også patienter uden positiv test blev anset for at være klinisk forenelige med diagnosen. 39 procent af patienterne, der fik den høje dosis, døde, mod 15 procent i gruppen, der fik den lave dosis. Studiet blev derfor afbrudt før tid med en konklusion om, at høje doser af klorokin absolut ikke kunne anbefales. I fravær af en placebogruppe kan man ikke sige noget om, hvorvidt medicinen faktisk reddede nogen. I den tilhørende leder minder bladet om, at selv om det selvfølgelig var et uheldigt resultat i Brasilien, så skal man endelige ikke konkludere noget for tidligt. Vi må afvente, skal vi forstå, resultaterne af nye og opfølgende undersøgelser.

Forbavsende få resultater

Vi har siden set forbavsende få resultater af nye afprøvninger af klorokin. Meget er på vej, men ikke så meget er endnu rapporteret. Og det, der er rapporteret, viser tvivlsomme resultater. Ofte er forskningen af tvivlsom kvalitet, som for eksempel i et nyligt studie fra Kina[4], der flittigt blev delt på sociale medier. Hvad der ser lovende ud for det utrænede øje, tåler dårligt et nøjere eftersyn. Her viser det sig, at de behandlede patienter var længere fremme i deres sygdom end kontrolgruppen, og derfor også blev hurtigere raske. Og det er en af konsekvenserne af tidens krav om hurtig publikation af nye resultater, der kan hjælpe os.

Så hvad vil fremtiden bringe for klorokin? Sandheden er, at vi faktisk ikke ved det. Der er stadig ikke publiceret studier, der på overbevisende vis dokumenterer en klinisk relevant effekt. Så vi er henvist til at afvente resultaterne af den forskning, der nu er i gang. Og i mellemtiden må man, især som fagperson, affinde sig med at måtte henvise til det, vi faktisk ved noget om. Også selvom det stadig er alt for lidt. Men det er spændende tider, og udviklingen har aldrig gået hurtigere.

Siden denne blogpost blev skrevet, har vi nu fået oplysninger om de første resultater fra en stor international undersøgelse af remdesivir. Ganske bemærkelsesværdigt startede dagen med en pressemeddelelse fra firmaet bag, Gilead, hvor man lakonisk konstaterede, at fem dages behandling kunne være ligeså godt som ti, uden overhovedet at nævne effekt. Så meget større var overraskelsen da også, da Fauci, direktør for Det Nationale Institut for Allergi og Infektionssygdomme i USA, senere på dagen glædesstrålende kunne berette om foreløbige resultater fra en international afprøvning. Remdesivir kunne tilsyneladende afkorte indlæggelsestiden signifikant, og måske endda mindske død. Helt usædvanligt, eftersom resultaterne endnu ikke er hverken publicerede eller har været igennem peer review. Hvorfor det var nødvendigt at optræde så hurtigt står ikke helt klart.

 

  1. Yao X, Ye F, Zhang M, et al (2020) In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. doi: 10.1093/cid/ciaa237
  2. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, et al (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 105949
  3. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al (2020) Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open 3:e208857
  4. Zhaowei Chen, Jijia Hu, Zongwei Zhang, Shan Jiang, Shoumeng Han, Dandan Yan, Ruhong Zhuang, Ben Hu ZZ Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. doi: 10.1101/2020.03.22.20040

 

 

Nyeste tal og nyheder om corona:

Tags: corona, coronablog

Like eller del denne artikel