Forskere kan i dag dyrke små klumper af menneskelige hjerneceller i laboratoriet, som på nogle områder udvikler sig på samme måde som en rigtig menneskehjerne.
De kaldes hjerneorganoider, men omtales ofte mere jordnært som “mini-hjerner”.
De fremstilles af menneskelige stamceller, som udvikler sig til hjerneceller og organiserer sig i små tredimensionelle strukturer. Mini-hjernerne kan hverken tænke eller sanse, men de efterligner dele af de processer, der foregår, når den menneskelige hjerne udvikler sig.
Det giver forskerne mulighed for at undersøge udviklingen af menneskelige hjerneceller over tid. Hidtil har modellerne især svaret til den tidlige fosterhjerne, og det begrænser deres anvendelse i forskning i sygdomme, der først viser sig efter fødslen eller senere i livet.
Forskerne har holdt dem i live i mere end fem år. Undervejs fortsatte hjernecellerne med at udvikle og modne sig efter en tidsplan, der på flere punkter lignede den menneskelige hjernes.
Cellerne så samtidig ud til at bære information med sig om, hvor langt de selv var nået i udviklingen.
Mini-hjernerne fulgte hjernens tidsplan
Forskerholdet bag studiet ledes af professor Paola Arlotta fra Harvard University. Forskerne samlede data fra i alt 110 mini-hjerner på alderstrin fra 15 dage til fem år. De undersøgte mere end 400.000 enkeltceller og sammenlignede blandt andet aktiviteten i deres gener med det, man ved om udviklingen i en rigtig menneskehjerne.
Hos de yngste mini-hjerner lignede cellernes udvikling den, man ser tidligt i fosterlivet. Efter nogle måneder svarede den bedre til senere dele af fosterudviklingen, og efter omkring et år fandt forskerne molekylære forandringer, der mindede om dem, der finder sted i menneskehjernen omkring og efter fødslen.
Sofie Blomberg Elmkvist, postdoc ved Institut for Biokemi og Molekylær Biologi på Syddansk Universitet, forsker selv i hjerneorganoider.
“Det er meget imponerende, at de har holdt organoiderne gående i laboratoriet over så lang en tidsperiode. Til sammenligning har vi i vores projekter med hjerneorganoider på Syddansk Universitet haft dem gående i laboratoriet i op til 200 dage.”
“Jeg tænker, at disse resultater er et eksempel på hjerneorganoider, som viser tegn på molekylære signaturer/skift, der minder om tilsvarende tendenser, der finder sted i den humane menneskehjerne omkring fødslen,” siger hun.
Hun henviser blandt andet til et studie offentliggjort i 2021 i Nature Neuroscience, hvor forskere ligeledes fandt tegn på, at organoider gennemgik et udviklingsmæssigt skift svarende til tiden omkring fødslen.
“Det er lovende resultater, der betyder, at vi nærmer os en situation, hvor organoiderne kan bruges som en model til at undersøge aspekter af menneskehjernens udvikling, også efter fødslen,” siger hun.
Kan blive nyttigt i forskning i skizofreni
Mange neurologiske og psykiatriske sygdomme viser sig først efter fødslen – nogle først i ungdommen eller voksenlivet.
På Syddansk Universitet bruger Sofie Blomberg Elmkvist og hendes kolleger allerede mini-hjerner til at undersøge skizofreni. De fremstiller organoider fra stamceller fra både raske personer og mennesker med skizofreni og sammenligner deres udvikling.
“Vi har eksempelvis et igangværende forskningsprojekt omkring skizofreni, hvor vi hidtil har kigget på hjerneorganoider dyrket fra stamceller fra raske personer og patienter med skizofreni på tidspunkter svarende til prenatale udviklingsstadier.”
Prenatal betyder før fødslen.
Hvis mini-hjernerne kan holdes i live langt længere og fortsætter med at modne, kan forskerne følge udviklingen ind i stadier, som i højere grad svarer til tiden efter fødslen.
“Det vil også være relevant at undersøge hjerneorganoiderne på senere tidspunkter svarende til postnatale udviklingsstadier og blive klogere på, hvordan sygdommen kommer til udtryk, så det forhåbentlig kan åbne nye veje til sygdomsbehandling i fremtiden,” siger hun.
De gamle celler vidste, at de var gamle
I et af forsøgene tog forskerne celler fra mini-hjerner, der havde været dyrket i omkring ni til 12 måneder, og blandede dem med celler fra mini-hjerner, som kun var omkring 15 dage gamle.
De unge celler fortsatte med at fremstille de typer hjerneceller, som hører til tidligt i udviklingen. De ældre celler sprang derimod de tidlige trin over og begyndte hurtigt at fremstille senere typer af nerveceller.
Cellerne så altså ud til at bære information med sig om, hvor langt de var nået i deres udvikling. Forskerne beskriver det som en form for biologisk hukommelse om cellernes alder.
Sofie Blomberg Elmkvist kalder fundet bemærkelsesværdigt.
“Det viser, at cellerne i meget høj grad ser ud til at udvikle sig på samme måde, som de ville gøre det i en rigtig menneskehjerne under udvikling,” siger hun.
“Samtidig indikerer det, at cellerne har en form for molekylær signatur, der fungerer lidt som en slags indre ur, der hjælper dem til at vide, hvilket udviklingsstadie de er på, og med at styre deres videre udvikling.”
Et indre ur i cellerne
Forskerne fandt også tegn på dette “ur”, da de undersøgte epigenetiske ændringer.
Epigenetik handler kort fortalt om kemiske mærker, som er med til at bestemme, hvilke gener en celle bruger. Selve DNA-koden behøver ikke at ændre sig, selv om måden, cellen bruger den på, gør.
Forskerne undersøgte blandt andet DNA-methylering. Ud fra disse kemiske mærker kunne de beregne mini-hjernernes biologiske alder, og den fulgte tæt den tid, organoiderne faktisk havde stået i laboratoriet. Samtidig lignede ændringerne dem, man ser under udviklingen af en rigtig menneskehjerne.
Fundene peger på, at en del af menneskehjernens langsomme udviklingsprogram ligger i selve cellerne.
Der mangler stadig vigtige dele
Selv efter fem år er hjerneorganoiderne forenklede modeller. De mangler blandt andet blodkar og mikroglia.
Mikroglia er hjernens egne immunceller og spiller blandt andet en rolle i oprydning i hjernen og i udviklingen af forbindelser mellem nervecellerne.
Blodkarrene sørger i en rigtig hjerne for en konstant tilførsel af ilt og næringsstoffer. Det sker ikke på samme måde i en mini-hjerne, og cellerne i midten har derfor dårligere adgang til begge dele.
“Det er værd at bemærke, at hjerneorganoiderne i modsat til en udviklende human hjerne ikke indeholder hverken blodkar eller mikroglia. Der er derfor en mulighed for, at hjerneorganoiderne vil kunne minde endnu mere om en udviklende human hjerne, hvis man får implementeret disse ting i modellen,” siger Sofie Blomberg Elmkvist.
“Uden noget, der efterligner blodkar, vil midten af en hjerneorganoid være præget af mangel på ilt og næringsstoffer, og det vil sandsynligvis have en effekt på cellernes udviklings- og modningspotentiale.”
Forskerne måtte også justere de forhold, mini-hjernerne blev dyrket under, for at få flere modne nerveceller til at overleve gennem lang tid.
Kan åbne for nye spørgsmål om hjernen
Menneskehjernen udvikler sig over mange år, mens forsøgsdyr ikke altid kan efterligne de processer, som er særlige for mennesker. Samtidig kan forskerne ikke løbende tage vævsprøver fra en levende menneskehjerne. Mini-hjernerne giver mulighed for at følge menneskelige hjerneceller fra meget tidlige stadier og, hvis resultaterne kan reproduceres og videreudvikles, frem til stadier efter fødslen.
Det kan gøre flere sygdomsprocesser tilgængelige for laboratorieforskning, end det hidtil har været muligt.
“Det åbner helt klart for en lang række nye spørgsmål, man kan begynde at besvare omkring menneskehjernens udvikling. Desuden giver hjerneorganoiderne os forskere en unik mulighed for at prøve at forstå en lang række neurologiske og psykiatriske sygdomme,” siger Sofie Blomberg Elmkvist.
