”Vi står som Sorteper i Skandinavien og i store dele af Europa. Vi er rigtig kede af, at der inden for vores diagnoseområde ikke bliver godkendt de behandlinger, som patienterne vil have mest gavn af at få. Som situationen er nu, har vi reelt ikke mulighed for at behandle CLL-patienterne i Danmark ordentligt og på niveau med de lande, vi ellers sammenligner os med,” siger Christian Bjørn Poulsen, ledende overlæge ved Hæmatologisk Afdeling på Sjællands Universitetshospital.
Det gælder for praktisk taget alle CLL-patienter, at de vil have gavn af målrettet behandling fremfor kemoimmunterapi. Særligt udtalt er det dog for den subgruppe af patienterne, som er såkaldt IGHV-umuteret CLL. De udgør cirka to tredjedele af alle behandlingskrævende CLL-tilfælde, og Danmark er et af de eneste lande i Nordeuropa, hvor den gruppe patienter fortsat behandles med kemoimmunterapi fra start. Det selvom en række studier viser, at patientgruppen ville have større gavn af at få målrettet behandling i første linje.
Det er kun den forholdsvis lille andel af tidligere ubehandlede patienter med helt særlig mutation (kaldet TP53/del17p), der i Danmark kan få målrettet behandling som standard. Disse højrisikopatienter har således adgang til lægemidlerne Venclyxto (venetoclax) plus Gazyvaro (obinutuzumab), Imbruvica (ibrutinib) og Calquence (acalabrutinib) i første linje.
Den senere tid har Sundhedspolitisk Tidsskrift bragt en række artikler, der har sat fokus på, hvordan behandlingen af visse patienter med lymfekræft og brystkræft halter bagefter i Danmark. Men der er ikke tale om en enlig svale. Flere CLL-eksperter påpeger over for Sundhedspolitisk Tidsskrifts søstermedie Hæmatologisk Tidsskrift, at situationen også er kritisk på CLL-området.
Svigter lægeløftet
Carsten Utoft Niemann, overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet, fortalte i juni, at han som læge finder det svært at skulle se nogle af sine patienter i øjnene og give dem en behandling, som han ved, er mindre effektiv end den målrettede behandling, de ville kunne få andre steder i Europa.
”Som læge er det svært at skulle se patienterne i øjnene og give dem en behandling, som vi ved er mindre effektiv end de målrettede regimer, der gives andre steder i Europa. Det er første gang i min tid som læge, at jeg grundet økonomiske begrænsninger føler, at jeg svigter mit lægeløfte,” sagde han.
Ordene fald i forbindelse med publiceringen af resultater fra en stor undersøgelse kaldet GAIA/CLL13. Denne undersøgelse testede en kombination af nyere kræftmediciner, venetoclax og obinutuzumab, nogle gange med tilsætning af en tredje medicin kaldet ibrutinib. De blev sammenlignet med kemoimmunterapi for CLL uden nogle specifikke genændringer.
Resultaterne viste, at for patienter med en bestemt form for CLL (kaldet IGHV-umuteret CLL) var chancen for at leve længere, uden at deres kræft blev værre bedre, når de blev behandlet med venetoclax og obinutuzumab (med eller uden ibrutinib) i stedet for den ældre kemoimmunterapi som deres første behandling.
”Vi har de senere år fået finale data fra en række store fase III-studier, som har vist, at patienter med IGHV-umuteret CLL har størst gavn af at få målrettet terapi upfront. Det gælder de skrøbelige og komorbide patienter, de ældre og de unge i god almen tilstand. Alligevel må vi aktuelt kun bruge målrettet terapi til TP53-muterede/del17p-patienter. Jeg er oprigtig forarget over, at Medicinrådet og industrien endnu ikke har landet en aftale og har fået sat en pris, begge parter kan leve med,” sagde han.
GAIA/CLL13 er ikke det eneste CLL-studie, som har demonstreret effekt af målrettet behandling i første linje:
GLOW: Denne undersøgelse fandt ud af, at patienter, der er 65 år eller ældre, og dem med andre sundhedsmæssige problemer levede længere, når de blev behandlet med venetoclax og ibrutinib sammenlignet med den ældre type behandling.
CLL14: Denne undersøgelse viste, at der var en stærk tendens til, at patienter over 18 år med CLL og andre sundhedsmæssige problemer levede længere, når de blev behandlet med venetoclax og obinutuzumab sammenlignet med den ældre type behandling.
ECOG-ACRIN: Denne undersøgelse viste, at yngre patienter (dem, der er 65 år eller yngre) med CLL, som ikke tidligere havde fået behandling, levede længere, når de blev behandlet med ibrutinib sammenlignet med den ældre type behandling.
”CLL er en sygdom, der udvikler sig langsomt, og derfor tager det mange år, før OS-data (data på overlevelse, red.) er modne. Men med henvisning til de OS-gevinster, der allerede er vist i flere studier – og den klare indikation på en OS-fordel i CLL14-studiet, så tør jeg godt at stå på mål for at sige, at det er forbundet med forringet overlevelse at behandle IGHV-umuterede CLL-patienter med kemoimmunterapi i første linje,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Fagligheden blev overhørt
Medicinrådet behandlede tilbage i november 2020 ansøgningen fra firmaet AbbVie om ibrugtagning af venetoclax plus obinutuzumab til patienter med tidligere ubehandlet CLL.
”Da data forelå, skyndte vi os i dansk CLL-gruppe at opdatere de nationale guidelines på området. Vi var nogle, som tænkte, at det kunne fungere som faglig vejledning til Medicinrådet i forbindelse med deres behandling af ansøgningen – for at gøre rådet opmærksomt på, at der var stærk evidens for at anbefale behandlingen til patienter med IGHV-umuteret CLL,” siger Christian Bjørn Poulsen.
Firmaet søgte om ibrugtagning til hele gruppen af CLL-patienter – og ikke kun den subgruppe, som havde mest gavn af targeteret behandling. Medicinrådet endte med en delvis anbefaling, hvilket betød, at behandlingen kunne ibrugtages som standardbehandling i første linje til patienter med del17p/TP53-muteret CLL, mens behandlingen ikke blev anbefalet til resten af patientgruppen.
Argumentet lød, at behandlingen var ”forbundet med højere omkostninger end kemoimmunterapi”, og derfor vurderede Medicinrådet ikke, at der var ”et rimeligt forhold mellem lægemidlets dokumenterede effekt og omkostningerne forbundet med behandlingen.” Resultatet af den økonomiske analyse viste, at den inkrementelle omkostning per patient var cirka 135.000 kr. ved sammenligning med chlorambucil plus obinutuzumab igennem et helt behandlingsforløb. Og højere (209.000- 257.000 kr.) ved sammenligning med andre kemoimmunterapeutiske regimer. I det femte år efter anbefaling ville anbefalingen have en budgetkonsekvens på 61 millioner kr., lød det.
Økonomien spænder ben
Medicinrådets økonomiske analyse viser således en klar stigning i budgetomkostningerne, men havde rådet fulgt faglighedens anvisninger og anbefalet behandlingen til subgruppen af IGHV-umuterede patienter, havde der formentlig været penge at spare, vurderer Christian Bjørn Poulsen. Han påpeger, at nogle patienter, der får den ældre type behandling, senere skal have den nye medicin i længere tid, hvilket kan være dyrere.
”Man kan spekulere i, om det var derfor, at firmaet valgte at søge for hele gruppen – og ikke kun for de IGHV-umuterede patienter, som beviseligt har størst effekt af den targeterede behandling. For ellers mister de måske profit i det samlede hele. Det er selvfølgelig kun spekulationer, men det er da tankevækkende – særlig når man sidder tilbage med en fornemmelse af, at vi ikke giver den bedste og måske billigste behandling,” siger han.
Medicinrådet noterer i baggrundsrapporten for anbefalingen, at ”studier viser, at en opdeling af patienterne i forhold til IGHV-status er relevant for effekten af nogle behandlinger, og fagudvalget forventer, at den praksis på sigt vil blive aktuel i dansk sammenhæng. Denne ændring i behandlingspraksis er reflekteret i den seneste retningslinje for CLL fra Dansk Lymfomgruppe, hvor tidligere ubehandlede patienter uden IGHV-mutation og uden deletion17p/p53-mutation anbefales behandlet med enten ibrutinib eller venetoclax i kombination med et CD20-antistof (enten rituximab eller obinutuzumab). Aktuelt er det dog ikke muligt at behandle efter denne retningslinje, da det afventer anbefaling fra Medicinrådet.”
”Medicinrådet har altså noteret sig de faglige anbefalinger, men i sidste ende indgår de ikke i rådets beregningerne – men får bare lov at stå som en lille passus i rapporten. Som jeg ser det, er det et billede på, at Medicinrådet – mere eller mindre bevidst – bliver en brik i industriens ønske om at ville profitoptimere. Der bør være en måde, man kan få ansøgningerne friholdt for økonomiske incitamenter fra industrien,” siger Christian Bjørn Poulsen.
”Jeg mener, at vores måde at indføre ny medicin i Danmark er løst dårligt, og resultatet er, at vores patienter ikke får den mest optimale behandling. I flere lande omkring os arbejder de for eksempel med forhåndsgodkendelser og fortløbende indsamling af evidens. Det kunne være et stort skridt i den rigtige retning. Vi har ikke uanede ressourcer og Medicinrådet løser i og for sig bare den opgave, de er sat i verden for – men den nuværende model synes ikke at være optimal.”
Industrien afviser spekulationer
Jacob Holst Andersen, Head of External Affairs hos AbbVie, afviser, at firmaets ansøgning til Medicinrådet var udformet ud fra økonomiske spekulationer om det danske marked.
”Vi ansøgte på baggrund af dels den indikation, som EMA har tildelt os og dels den protokol, som Medicinrådet har udarbejdet. Ansøgningen er ikke udformet på baggrund af økonomiske spekulationer,” siger han.
