”Det giver ikke meget mening, at man uden betingelser markedsfører medicin, der er testet på så selekteret en patientgruppe, at vi reelt ikke kan bruge data til at sige noget fornuftigt om den brede gruppe patienter, vi behandler i klinisk praksis," siger Marco Donia.
Opråb fra kræftlæger: Kliniske studier siger alt for lidt om virkelighedens patienter
Real World Evidence (RWE) fylder stadig mere i debatten om kræftbehandling. Og med god grund. Nye muligheder for dataindsamling og registrering har for alvor gjort kræftlægerne opmærksomme på, at kliniske studier sjældent giver et realistisk billede af, hvilken effekt den medicin, de har til rådighed, har i klinisk praksis.
”Udviklingen har været i gang længe, men tingene har for alvor taget fart siden 2010. Vi er begyndt at tale om, at effekten af mange af de procedurer, vi følger, ikke kan dokumenteres. Og at nogle behandlinger i stedet kan være direkte skadelige,” siger Marco Donia, lektor i klinisk onkologi og forskningsgruppeleder på Herlev Hospital samt formand for Medicinrådets fagudvalg for modermærkekræft.
Hvad er Real World Evidence
Real world evidence (RWE) er et begreb, der bruges til at beskrive data og oplysninger, der er indsamlet fra den virkelige verden i modsætning til data, der er genereret gennem traditionelle kliniske forsøg.
De kliniske studier har ofte meget specifikke krav til, hvilke patienter der kan deltage. Det betyder, at de patienter, der bliver testet med den nye medicin, ikke nødvendigvis ligner flertallet af patienterne, der faktisk behandles i virkelighedens verden.
”Vi estimerer for eksempel, at 35 til 70 procent af patienterne med metastatisk cancer ikke er repræsenteret i typiske fase III-studier på grund af snævre inklusionskriterier,” siger Marco Donia.
Marco Donia understreger, at det er fornuftigt at teste, om en medicinsk intervention har effekt på en mindre og stærkt selekteret patientpopulation – for hvis noget ikke virker i den ideelle verden, virker det heller ikke i klinisk praksis. Men der er unægtelig behov for at supplere studiedata med dokumentation fra Real World Evidence, fastslår han.
”Det giver ikke meget mening, at man uden betingelser markedsfører medicin, der er testet på så selekteret en patientgruppe, at vi reelt ikke kan bruge data til at sige noget fornuftigt om den brede gruppe patienter, vi behandler i klinisk praksis.”
Flertallet udelukkes fra forsøg
Diskussionen om RWE fyldte ved en session på Dansk Selskab for Klinisk Onkologis (DSKO) årsmøde den 23. til 25. marts. Marco Donia modererede sessionen, og sammen med to andre eksperter fremlagde han viden, der stillede spørgsmål til de snævre inklusionskriterier i kliniske studier af ny kræftmedicin.
Marco Donia fremlagde data fra et studie, som havde set på, hvor mange patienter med metastatisk modermærkekræft i klinisk praksis der opfyldte kriterierne for at deltage i kliniske fase III-studier på immunterapi. Det viste sig, at mere end halvdelen af patienterne i klinikken ikke ville kunne inkluderes grundet sygdomsforhold. Det gjaldt især patienter med forværret helbredstilstand eller spredning af kræft til hjernen. Patienterne havde en markant kortere forventet levetid end dem, der opfyldte inklusionskriterierne i studierne.
Hvad er anti-PD-1-behandling
PD-1-proteinet findes på overfladen af immuncellerne og fungerer som en bremse eller en slukknap for immuncellerne.
Medicinen i anti-PD-1-behandling blokerer PD-1-proteinet og frigør bremsen på immuncellerne. Dette tillader immuncellerne at genkende og angribe kræftcellerne mere effektivt.
”Patienter, der fik diagnosen, efter at anti-PD-1-behandling blev taget i brug (i 2015, red.,) opnåede bedre resultater – uanset om de levede op til inklusionskriterierne eller ej. Men resultaterne var slet ikke så gode, som man forventede fra de kliniske studier,” sagde Marco Donia under sessionen.
Vinay Prasad, hæmatolog og onkolog og professor i epidemiologi ved University of California i San Francisco, deltog også ved sessionen. Han adresserede ligeledes udfordringerne ved de snævre inklusionskriterier under sit oplæg.
”Observationsdata giver os information om patienter, som ikke er repræsenteret i kliniske studier, hvilket – ironisk nok – er flertallet af de patienter, vi ser i klinikken,” sagde Vinay Prasad.
Han fremhævede et amerikansk studie fra 2004, som viste, at patienter, som er inkluderet i de kliniske studier, der ligger til grund for de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA’s anbefaling af ny kræftmedicin, i gennemsnit er ti år yngre end patienter, der bliver behandlet med de samme lægemidler i klinisk praksis. Data er bekræftet i senere studier.
”Det har betydning, fordi effekten af medicin afhænger af, hvor godt patienter tolerer bivirkninger, og hvor højt man kan skrue op for dosis,” sagde Vinay Prasad med henvisning til, at de patienter, der ikke er repræsenteret i de kliniske studier, ofte er ældre og svage og generelt tåler høje doser medicin dårligt.
Irrelevant for overlevelsen
Vinay Prasad fremlagde endnu et eksempel, der omhandlede et randomiseret studie af lægemidlet Nexavar (sorafenib) til behandling af hepatocellulært karcinom (HCC) – en slags leverkræft. I studiet var den samlede overlevelse (OS) med sorafenib 11 måneder, mens den var 8 måneder i placebogruppen. Patienterne i studiet var yngre, havde god leverfunktion og havde generelt en væsentlig bedre almentilstand end den typiske HCC-patient.
”Da man senere sammenlignede real world-patienter, der fik stoffet med real world-patienter, der ikke fik det, var OS præcis den samme. Og ikke nok med det; real-world-patienter i USA, der fik sorafenib, levede halvt så længe som de patienter, der fik placebo i studiet ti år tidligere,” sagde Vinay Prasad.
”Studiet er slet ikke repræsentativt for vores patienter med HCC. Det er irrelevant. Patienter, der fik placebo i studiet, levede meget længere end de real-world patienter, der fik behandlingen. Jeg havde sågar en patient, der kom tilbage til mig og smed pillerne i hovedet på mig og sagde, at det var forfærdeligt, og at jeg måtte gøre det bedre.”
Vinay Prasad har selv skrevet specifikt om sorafenib i en artikel udgivet i JAMA Oncology.
Markant bedre overlevelse
Birgitte Bjørnhart, afdelingslæge i klinisk onkologi og ph.d. på onkologisk afdeling på Odense Universitetshospital, holdt oplæg om brugen af Real World Data (RWD) i en dansk lungekræftkontekst. Data er overbevisende og fortæller noget om potentialet ved RWD.
”Vi er nødt til at supplere de randomiserede studier med RWD. Hvis vi lader de randomiserede studier stå alene, kan vi simpelthen ikke få at vide, hvordan vi bedst behandler vores patienter i fremtiden,” sagde Birgitte Bjørnhart.
”Vores nationale RWD-studier på patienter med ikke-småcellet lungekræft har vist, at livsforlængende immunterapi har gjort en markant forskel for den langvarige overlevelse, når vi sammenligner med de historiske data, vi har på behandling med kemoterapi. Blandt andet tre- og fireårsoverlevelsen samt den tilsvarende progressionsfri overlevelse (den tid, hvor sygdommen ikke udvikler sig, red.) er klart bedre, særligt for patienter med PD-L1 udtryk ≥ 50 procent.”
Kosmetiske studier
Sessionen sluttede med en paneldebat, der blandt andet omhandlede godkendelsesmyndighedernes rolle. Det skete på foranledning af en spørger fra publikum, der omtalte de studier, der er sat i gang af firmaer, som kosmetiske og efterspurgte muligheden for at tvinge industrien til at indføre RWD i studierne.
Vinay Prasad var enig. Hans vurdering lød, at tilsynsmyndighedernes burde tvinge industrien til at bidrage med evidens om de patienter, lægerne møder i klinisk praksis.
”Tilsynsmyndighederne har mulighed for at kræve, at industrien forfiner studierne, for eksempel ved at inkludere svækkede, ældre patienter med hjernemetastaser og komorbiditet. Og hvis de ikke gør det, burde tilsynsmyndighederne kunne give dem en mere begrænset mærkning – det ville give et incitament til at gøre det,” sagde Vinay Prasad.
Birgitte Bjørnhart var enig – dog kun et stykke henad vejen.
”Måske er det ikke nødvendigt at tvinge industrien – selvom det selvfølgelig er en løsning. Vi skal prøve at gøre dem interesserede i at udføre studier, der er designet til også at undersøge de patientgrupper, som hidtil har være ekskluderet fra deltagelse i randomiserede studier,” sagde hun.
”Et nyt dansk real world-studie har vist, at intracerebral respons med immunterapi er muligt at opnå hos udvalgte patienter med ikke-småcellet lungekræft med hjernemetastaser uden at supplere med lokal terapi. Det vidste man ikke ud fra randomiserede studiedata på lungekræft, fordi der ikke er opsamlet data på netop dét i studierne.”
Birgitte Bjørnhart pointerede, at der er behov for studier, der kan afklare, hvordan immunterapi administreres hos patienter med hjernemetastaser, samt hvordan behandlingen bedst kombineres med lokal strålebehandling til hjernen eller kirurgi.
Marco Donia mener, at det kan være en vej frem at tvinge medicinalvirksomhederne til selv at indsamle RWD.
”Man kunne sige, at firmaerne inden for X antal år skulle lave nye studier for at bevise, at et lægemiddel også virker uden for studiepopulationen. Hvis et firma for eksempel har lavet et klinisk studie på patienter uden hjernemetastaser, skulle firmaet efterfølgende teste lægemidlet på patienter med hjernemetastaser. I dag er der for mange ting, der ikke bliver gjort. Man kan godt kræve at få flere patientgrupper med i en opfølgning,” sagde Marco Donia.
Generelt var han dog optimistisk i forhold til den fremtidige anvendelse af RWE. Han forudså, at RWE ville blive mere udbredt i de kommende år og pegede på, at Danmark har særligt gunstige forskningsmuligheder.
”I Danmark har vi et stort potentiale, fordi vi har nationale kohorter, som inkluderer næsten 100 procent af patienterne med en bestemt diagnose. Derfor kan vi lave studier, som hele verden kan have gavn af, og som få eller ingen andre lande kan udføre. Vi kan ikke kun lære at bruge behandlingerne bedre klinisk. Vi kan også finde ud, om de priser, det offentlige betaler, er rimelige i forhold til den gavn, en behandling har i den virkelige verden,” sagde Marco Donia.
Eksempler på anvendelse af Real World Data:
- Komplementerer randomiserede studier ved at undersøge bredere populationer
- Giver viden om langsigtede sikkerheds- og bivirkningsprofiler
- Bidrager til sundhedsøkonomiske analyser og prioritering
Eksempler på udfordringer ved Real World Data:
- Datakvalitet og repræsentativitet
- Manglende standardisering
- Mulighed for bias
Kilder: Observational Health Data Sciences and Informatics (OHDSI)
Good practices for real‐world data studies of treatment and/or comparative effectiveness: Recommendations from the joint ISPOR‐ISPE Special Task Force on real‐world evidence in health care decision making (Berger et al. 2017)
Relateret artikel
