”Eksempelvis har forskningen vist, at der er en sammenhæng mellem en højere risiko for depression, en tendens til et højere BMI og en højere risiko for cancer og en række andre sygdomme hos mennesker, hvis døgnrytme ikke er ’aligned’ med den døgnrytme, man er udsat for, ”siger Martin Fredensborg Rath.
Forskning: En fordel at tage medicin i forhold til det indre ur
Endnu er såkaldt cirkadian medicin i sin vorden. Men når vi ved, hvordan de enkelte døgnrytmer i kroppen er koblet til hinanden, bliver vi bedre til at behandle døgnrytmerelaterede sygdomme og ordinere medicin på bestemte tidspunkter af dagen eller i forhold til såkaldte kronotyper, mener ekspert.
Muligheden for at ordinere medicin på bestemte tidspunkter af dagen med det formål at opnå den størst mulige effekt er kommet i fokus de senere år inden for for eksempel hjertesygdomme, endokrinologi (diabetes, stofskifte) og psykiatri. Det er sket i takt med, at forskere har fundet ud af, hvor vigtigt vores cirkadiane system er for vores generelle sundhed og velvære og for risikoen for at udvikle en række sygdomme.
Circadian medicin
Circadian medicin er en gren af medicin, der sigter mod at udnytte kroppens naturlige døgnrytme (circadiane rytme) for at forbedre sundhed og behandle sygdom. Dette gøres ved at synkronisere medicinsk behandling med patientens biologiske ur for at opnå den største effektivitet og minimere bivirkninger. Selvom det er et forholdsvis nyt felt, har forskere allerede identificeret flere områder, hvor circadian medicin kan have potentiale.
Cirkadian medicin og cirkadiane rytmer er de korrekte fagudtryk om døgnrytmerne og deres indflydelse på sundhed, sygdom og behandling oplyser Martin Fredensborg Rath (og ikke cirkadisk, som benyttes i forskellige sammenhænge, red.)
”Forskning har vist, at en række sygdomme hænger sammen med, at de menneskelige indre døgnrytmer for eksempel er muterede, og derfor ikke fungerer, som de skal. Samtidig er der studier, der tyder på, at det kan fremme helbredelsen at ordinere medicin på bestemte tidspunkter af døgnet,” siger Martin Fredensborg Rath, som er professor i neurobiologi på Institut for Neurovidenskab ved Københavns Universitet. Han er en af de danske forskere, som ved mest om cirkadiane rytmer og leder i øvrigt et forskningsprojekt, hvis formål er at fastlægge, om døgnrytmen i frigørelsen af binyrebarkhormonet kortisol kontrollerer hjernebarkens cirkadiane klokke.
”Eksempelvis har forskningen vist, at der er en sammenhæng mellem en højere risiko for depression, en tendens til et højere BMI og en højere risiko for cancer og en række andre sygdomme hos mennesker, hvis døgnrytme ikke er ’aligned’ med den døgnrytme, man er udsat for, ”siger Martin Fredensborg Rath, som derfor ser et potentiale for at fremme en helbredelse af folk, der, som han siger, ’har ondt i livet,’ ved blandt andet at opretholde en døgnrytme i takt med, at solen går op og ned.
Et fintmasket samspil
De endogene ure i kroppen er nemlig tæt knyttet til naturens gang og udviklet i løbet af evolutionen, hvilket betyder, at vi deler cirkadiant system med alle levende organismer på jorden, fra bananfluer over reptiler til mus.
”De cirkadiane rytmer styres fra hjernens indre ur, som ligger i den suprachiasmatiske kerne i hypothalamus og er karakteriseret ved en rytmisk aktivitet af de såkaldte klokkegener, som vi har en hel række af,” siger Martin Fredsborg Rath og fortsætter:
”Dét, der har overrasket mig mest i forhold til de cirkadiane rytmer, er dels, hvor konsistent systemet er fra art til art, hvilket gør, at det er meget relevant at bruge dyremodeller, og dels at der er et så fintmasket samspil imellem de forskellige rytmer i kroppen. Det betyder, at rytmer i hypothalamus både styrer en rytme i leveren, en rytme i hjernebarken og i flere andre vitale organer. Så det, vi bruger al vores tid på nu, er at finde ud af dette samspil med blandt andet binyrebarkhormonet, fordi vi mener, at hvis vi ved, hvordan de enkelte døgnrytmer fungerer i kroppen og ved, hvordan de er koblet til hinanden, så kan vi også bliver bedre til at behandle døgnrytmerelaterede sygdomme i fremtiden.”
Rod i døgnrytmen
Det cirkadiane system er altså styret af et antal klokkegener, der har indflydelse på alt fra aktivitetsniveau til søvnrytme, og som opretholdes selv, hvis man befinder sig i totalt mørke. Dog har det vist sig, at døgnrytmen hele tiden forskydes i retning af et længere døgn, hvis man opholder sig i mørke i længere tid ad gangen, hvilket forsøg med frivillige i grotter i Frankrig blandt andet har vist:
”Hele vores metabolisme er udsat for disse udsving i genaktivitet døgnet rundt, og vi har en forskellig proteinsammensætning i cellerne om morgenen, midt på dagen og når vi går i seng om aftenen. Fordi metabolismen hele tiden ændrer sig, og fordi farmakokinetikken og kroppens rytmer simpelthen er så forskellige på forskellige tidspunkter af døgnet, kan man sagtens forestille sig, at der vil være nogle lægemidler, hvor det vil være optimalt at ordinere på bestemte tidspunkter af døgnet,” siger Martin Fredensborg Rath – og tilføjer:
”Når der helt grundlæggende sker dét, at vi er udsat for klokkegenerne, som styrer vores døgnrytmer, så influerer de selvfølgelig også på cellernes cyklus. Så hvis du har rod i dine døgnrytmer, så har du også en øget risiko for, at cellerne deler sig forkert.”
Og netop dét er, ifølge Martin Fredensborg Rath, en af teorierne om, hvorfor døgnrytmerne kan have noget med cancer-udvikling at gøre, og hvilket igen er et billede på, at den proteinprofil, der findes i cellerne på forskellige tidspunkter af døgnet, er helt forskellig.
Bananfluer og knockout-mus
Den grundlæggende viden om det cirkadiske system kom ekstraordinært i fokus efter, at tre amerikanske forskere i 2017 fik Nobelprisen i medicin, fordi de havde identificeret netop de klokkegener, som er ansvarlige for at styre de biologiske døgnrytmer. Dette var dog et resultat af flere årtiers forskning med blandt andet bananfluer:
”Rent grundforskningsmæssigt er det en ret smuk historie, som startede med undersøgelsen af bananfluer tilbage i 1970’erne, hvor forskere undrede sig over fluernes forskellige døgnrytmer, det vil sige, at nogle fluer var aktive over en 24-timers periode, mens andre havde en kort døgnrytme, og andre igen helt atypiske rytmer,” siger Martin Fredensborg Rath.
Siden arbejdede forskerne i de følgende årtier videre med døgnrytmer på det cellulære plan hos mus, og siden – da teknologien udviklede sig yderligere – fandt man ud af, at sådan er det også hos mennesker, siger Martin Fredensborg Rath og fortæller, at det store gennembrud dog først kom i løbet af 1990’erne, hvor man begyndte at kunne klone og gensekventere og dermed fandt ud af, at generne samarbejdede og tændte og slukkede for processer i cellerne. Der er med andre ord tale om en slags negativ feedback-mekanisme, som man kender fra biokemien. Det vil sige et molekylært system med nogle reguleringsfaktorer, der bliver op- og nedreguleret og kan deaktivere sig selv:
”Man begyndte at måle på m-RNA i løbet af et døgn, hvilket viste en fin 24-timers rytme. Og så kom man frem til dén teori, at det protein, som blev dannet, kunne hæmme sig selv i en rytmisk feedback-mekanisme, hvor mængden af m-RNA og mængden af protein hele tiden stiger, indtil det når et vist niveau, der så vil hæmme udtrykket af præcis det gen, proteinet kommer fra,” forklarer Martin Fredensborg Rath og hopper frem til nutiden:
”Siden er vi kommet så langt rent teknologisk, at vi kan fremavle såkaldte ’knock-out-mus,’ som jeg selv har været med til at fremavle, altså en konditionel knockout-mus, hvor den cirkadiane klokke specifikt er inaktiveret i hjernebarkens celler, mens det indre ur i den suprachiasmatiske kerne er intakt,” siger Martin Fredensborg Rath og uddyber:
”Denne musemodel udviser depressionslignende adfærd og har nedsat signalering med monoaminer i hjernen, og vi kan således kausalt direkte koble en dysfunktionel cirkadian klokke i hjernebarken til udvikling af depression – hvilket er i overensstemmelse med kliniske studier, som viser markant reduceret klokkegen-aktivitet i hjernebarken hos patienter, der lider af depression.
Socialt jetlag
Da vores cirkadiane system er udviklet i løbet af titusindvis af år, er vi ikke tilpasset nutidens mængder af kunstigt lys. Menneskets biologi kan ikke tilpasse sig nye forhold på cirka 150 år, som er det tidsrum, hvor vi har haft kunstigt belysning på kloden.
”I dag er vi også uden for arbejdstiden udsat for kunstigt lys fra alle slags skærme, men især de mobile af slagsen. Tidligere kunne man nøjes med at sige, at man ikke skulle se fjernsyn om natten, men nu har vi skærme med os rundt alle steder på alle tider af døgnet, så ens døgnrytme bliver hele tiden udsat for en kraftig påvirkning udefra, der forstyrrer de endogene rytmer.”
Martin Fredensborg Raths bedste råd til den praktiserende læge er at vejlede patienten i at holde en sund døgnrytme, så den indre døgnrytme og samfundets rytme ikke er for meget ude af trit:
”Hvis man har mulighed for det, skal man sove, når det er mørkt og undgå at have sin mobiltelefon liggende på natbordet, så man bliver forstyrret af sms’er og sociale medier, og så vidt muligt undgå socialt jetlag i stort omfang. Selvom vi alle er lidt forskellige rent biologisk og har forskellige kronotyper, så er vi underlagt de samme krav fra samfundets side det meste af tiden,” siger Martin Fredensborg Rath.
Natarbejde er på WHO’s liste over sandsynlige kræftrisici
Natarbejde, skifteholdsarbejde, der involverer natarbejde i længere perioder eller gennem hele livet, hænger sammen med en øget risiko for udvikling af visse kræftformer. For eksempel er der påvist en sammenhæng mellem brystkræft og natarbejde. Derfor kom natarbejde allerede i 2007 på WHO’s liste Gruppe 2A over sandsynlige kræftrisici for mennesker, og ved en genvurdering i 2019 blev placeringen fastholdt
Anbefalinger om natarbejde for at mindske sygdom, graviditetsproblemer og ulykker
Forskere fra primært de nordiske lande har på baggrund af den omfattende forskning om natarbejde udarbejdet nogle videnskabelige anbefalinger om, hvordan natarbejdet skal tilrettelægges, så man nedsætter risikoen kræft, graviditetskomplikationer og ulykker:
- Højst tre nattevagter i træk
- Mindst 11 timer mellem to vagter
- Højst ni timers varighed per vagt
- Gravide bør normalt arbejde maksimalt en nattevagt om ugen for at mindske risiko for abort og andre graviditetskomplikationer
Kilder:
1. Videnskabelige anbefalinger om tilrettelæggelse af natarbejde så risiko for ulykker, kræft og graviditetskomplikationer mindskes, nfa, 2020
2. Carcinogenicity of night shift work – ScienceDirect, The Lancet Oncology, 2019
Referencer
2. Foundations of circadian medicine - PMC, 2022
3. The arrival of circadian medicine, Nature Reviews Endocrinology, 2019
5. Cardiac surgery in the morning or not in the morning: “When” is the question, 2021