Professor: Patienter udelukkes fra lægemiddelforsøg på grund af meningsløse krav

Omkring halvdelen af patienterne med kroniske tarmsygdomme som Crohns sygdom og colitis ulcerosa, der gerne vil deltage i kliniske forsøg med ny medicin, bliver afvist allerede under udvælgelsen. Ifølge professor Johan Burisch er det et stort problem. Det betyder, at mange patienter går glip af chancen for at prøve ny medicin, som måske kunne forbedre deres liv markant. Samtidig kan det bremse udviklingen af bedre behandlinger.

En tårnhøj andel af patienter med kroniske tarmsygdomme (IBD) bliver afvist, når de forsøger at deltage i kliniske forsøg med ny medicin. Et omfattende studie offentliggjort i tidsskriftet Inflammatory Bowel Diseases har undersøgt data fra 17 forsøg med patienter, der har colitis ulcerosa eller Crohns sygdom. Forsøgene inkluderede i alt 11.161 patienter med colitis ulcerosa og 5.752 med Crohns sygdom. Resultaterne viser, at 43 procent af colitis ulcerosa-patienterne og 53 procent af Crohns-patienterne blev sorteret fra allerede i udvælgelsesfasen.

Der er flere årsager til de mange såkaldte ´screen failures´, men i de fleste tilfælde udelukkes patienterne, fordi de ikke opfylder bestemte krav om, hvor aktiv deres sygdom skal være, baseret på kliniske og endoskopiske undersøgelser. 

”Der er en generel bevægelse i feltet, hvor man i stigende grad lægger vægt på objektive tegn på sygdom – for eksempel endoskopisk aktivitet – og det har også ramt de kliniske forsøg. Men inklusionskriterierne er blevet så stramme, at de ikke altid er relevante eller meningsfulde i klinisk praksis. Hverken for lægerne eller patienterne,” siger Johan Burisch, professor og overlæge på Gastroenheden, Hvidovre Hospital. Han er medforfatter til undersøgelsen af screen-failures.

Svært syge patienter udelukkes

For at kunne deltage i kliniske lægemiddelforsøg skal IBD-patienter leve op til en række krav fastsat af de regulatoriske myndigheder; Deres sygdom skal være af en vis sværhedsgrad, som skal kunne måles med kliniske og endoskopiske scores. Men kriterierne er uden mening og misforståede, mener Johan Burisch.

”I praksis er der sjældent et en-til-en overlap mellem endoskopisk aktivitet og symptombyrde – det gælder især ved Crohns sygdom. Patienterne kan godt være meget syge og have svære symptomer, uden at det afspejles i endoskopien – eller omvendt – og så må de ikke være med i lægemiddelforsøgene. Vi har patienter med svær sygdom, som vi finder egnede til studierne, og som selv ønsker at deltage, men som ikke kan indgå med de nuværende krav,” siger han og fortsætter:

”Studiernes inklusionskriterier afspejler i høj grad sygdomsaktivitet, men sygdomsaktivitet og sygdomssværhedsgrad er langt fra det samme.”

Afspejler ikke virkeligheden

Den åbenlyse konsekvens af de mange screen failures er, at en stor andel af patienterne må se langt efter muligheden for afprøve ny og potentielt gavnlig medicin. En anden konsekvens er, at effekten af lægemidlerne i de kliniske forsøg ikke altid afspejler effekten i virkeligheden.

”Det er en velkendt sag, at effekten i kliniske forsøg er bedre end effekten i virkeligheden. Det er ikke så underligt, idet de stramme kriterier sørger for, at det er en særlig gruppe af patienter, som indgår i forsøgene. De afspejler ikke de patienter, vi ser i virkeligheden,” siger Johan Burisch.

Det er vel i lægemiddelproducenternes interesse, at inklusionskriterierne er objektive og stramme?

”Både og. Jo, de er selvfølgelig interesserede i objektive markører og patienter med høj sygdomsaktivitet – og der skal jo også være enighed om, hvordan man undersøger effekten af en behandling. Men det er også et problem for lægemiddelfirmaerne, at det er så svært at finde patienter, som kan leve op til inklusionskriterierne. Firmaerne er formentlig også interesserede i, at kravene var anderledes, men det er ikke dem, der har fastsat kriterierne. Det er myndighederne, blandt andet FDA og EMA, der bestemmer, hvordan man skal lave studierne,” siger Johan Burisch.

Forskerne bag studiet peger på et eksempel, der viser, hvordan skærpede krav fra lægemiddelmyndigheder kan føre til, at flere patienter bliver sorteret fra i lægemiddelforsøg. Siden 2015 har myndighederne krævet, at der i forsøg med nye behandlinger for tarmsygdomme som colitis ulcerosa gennemføres en blindet central vurdering af endoskopiske undersøgelser. Formålet er at sikre, at kun patienter med tilstrækkelig sygdomsaktivitet deltager.

I analysen indgår et enkelt forsøg fra før dette krav blev indført. Dette forsøg havde den næstlaveste andel af patienter, der blev sorteret fra på grund af manglende sygdomsaktivitet. Ifølge forskerne kan det hænge sammen med, at central vurdering af de endoskopiske billeder ikke blev brugt dengang.                       

Patienter fravælger forsøg

Lægemiddelstudiernes omfattende inklusionskrav medfører ikke kun screen failures. De bevirker også, at mange patienter fravælger at deltage i forsøgene. Det gælder især i vestlige lande, hvor de biologiske behandlingsmuligheder efterhånden er mange.

”Patienterne har mange behandlingsmuligheder i dag, og når der samtidig stilles store krav til dem, når de indgår i forsøg, så vælger mange patienter forsøgene fra. ’Hvorfor skulle jeg deltage i et forsøg, hvor jeg risikerer at få placebo, når jeg ved, at jeg kan få anden godkendt behandling,’ tænker de. Og det kan jeg godt forstå, de tænker,” siger Johan Burisch.

Problemet forstærkes af, at de meget syge patienter, som har prøvet adskillige behandlinger og faktisk gerne vil deltage i lægemiddelforsøg, ofte bliver valgt fra.

”Hvis man er svært syg og har prøvet alle godkendte behandlingsmuligheder, så er man selvfølgelig interesseret i at være med i et forsøg med et nyt middel. Men ofte er der også en grænse for, hvor meget de må have prøvet, før de må være med i forsøgene. Så står vi tilbage med dem, der ikke er så langt i behandlingsforløbet, men de er som nævnt ikke så interesserede i at deltage, fordi de stadig har andre muligheder.”

Professor: Slæk på kravene

JFor eksempel kunne man reducere antallet af patienter, der får placebo, og forkorte den tid, de skal være på placebo. Derudover foreslår han at forkorte den såkaldte washout-periode, hvor patienter skal holde pause med deres nuværende behandling inden forsøgets start. Disse ændringer kunne både gøre forsøgene mere tilgængelige og mindre belastende for patienterne.

”Kravene til washout-perioder er skrappe. Ofte må patienterne ikke være på behandling i mange måneder op til, at de skal indgå i et lægemiddelforsøg, og så risikerer de at få placebo, når de endelig kommer i gang. Pludselig har de gået i et halvt år uden behandling og haft det meget dårligt. Det er jo ikke attraktivt for patienterne, og så vælger de forsøgene fra. Man må kunne gøre det på en anderledes og mere patientvenlig måde,” siger Johan Burisch.

”Man kunne for eksempel måle koncentration af lægemidler i patientens blod, inden de indgår i studierne. Så får man et indtryk af, i hvor høj grad de stadig er medicineret med det gamle stof, og så bliver washout-perioden mere individuel.”

Vigtigst af alt er der behov for et opgør med de stramme og meningsløse inklusionskriterier, som resulterer i den store andel af screen failures blandt patienter, som ellers ønsker at deltage i lægemiddelforsøgene, mener Johan Burisch:

”Det er på tide at undersøge, om kravene kan slækkes, eller om vi kan bruge nogle andre inklusionskriterier end dem, der hersker i dag. Grundlæggende handler det jo om, at patienter skal være syge nok, og at man skal kunne måle, at de får det bedre. Det kunne man også gøre med biomarkører som fækal calprotectin eller tarmultralyd – metoder, som er mindre invasive end endoskopien og derfor også mere attraktive for patienterne. Vi ved efterhånden, at hvis en behandling normaliserer en biomarkør, så er det et godt tegn på, at behandlingen virker.”