Vilde resultater: Fæces fra italiensk mand redder adskillige kræftpatienters liv

Da den italienske læge Gianluca Ianiro gik på scenen på det europæiske gastroenterologiske selskabs årsmøde, UEG Week, i efteråret, havde han medbragt en lille sensation.

Han præsenterede de første foreløbige resultater fra verdens første undersøgelse, hvor man ved lodtrækning har testet fæcestransplantation (også kaldet fækal mikrobiota-transplantation, FMT) som behandling af kræftpatienter. Resultaterne var både overraskende og bemærkelsesværdige, forklarer Christian Lodberg Hvas, der er overlæge på Aarhus Universitetshospital og professor i mavetarm-sygdomme med særligt fokus på tarmens mikroorganismer og FMT.

”Studiet er på mange måder vildt – for det første på grund af resultaterne. Man tænker ’hold da kæft’. Effekten er langt mere udtalt, end jeg havde forestillet mig. Vi skal selvfølgelig huske på, at det er et lille studie, det første af sin slags, og lad os nu se de endelige resultater. Men det er virkelig interessant,” siger Christian Lodberg Hvas, som sad forrest og ledede sessionen, hvor undersøgelsen blev præsenteret.

”For det andet er studiet vildt, fordi man haft succes med at bruge en fæcesdonor, som selv er syg med kræft og har den særlige egenskab, at han har reageret positivt på den kræftbehandling, som forsøgsdeltagerne fik. Normalt udvælger vi fæcesdonorer, som er raske,” siger Christian Lodberg Hvas.

I det italienske studie kom donorfæces fra én enkelt person, som ene mand skulle levere donorfæces til 25 patienter. ”Vi havde kun den ene donor, så vi var nødt til at tage hjem til ham for at hente fæces. Det var en kæmpe udfordring,” siger Gianluca laniro.

Overlevelseskurver deler sig

Det italienske studie, kaldet TACITO, omfattede 50 patienter med metastatisk nyrekræft, der ikke tidligere var blevet behandlet. De skulle modtage en kombination af lægemidlerne Inlyta (axitinib), der hæmmer væksten af kræftceller, og Keytruda (pembrolizumab), som hjælper immunforsvaret med at bekæmpe kræften.

Foruden den onkologiske behandling fik halvdelen af patienterne tre doser FMT med nogle ugers interval, først via koloskopi og dernæst via kapsler, mens den anden halvdel fik placebo. Donorfæces kom fra en enkelt person, en italiensk mand, som selv led af metastatisk nyrekræft og havde opnået respons på netop kombinationen af axitinib og pembrolizumab.

Studiet fokuserede primært på, hvor mange patienter der stadig havde kontrol over deres kræftsygdom ét år efter behandlingsstart, mens der også blev kigget på den gennemsnitlige tid, hvor sygdommen var under kontrol (progressionsfri overlevelse, PFS), den samlede overlevelse, sikkerheden ved behandlingen og tarmens bakteriesammensætning.

De foreløbige resultater viser, at 65 procent af patienterne i FMT-gruppen stadig havde kontrol over sygdommen efter ét år, sammenlignet med kun 35 procent i placebogruppen. Det svarer til en forbedring på 31,7 procent, hvilket både er vigtigt for behandlingen og statistisk sikkert.

Den gennemsnitlige tid uden forværring af sygdommen var 14,2 måneder i FMT-gruppen mod 9,2 måneder i placebogruppen. Den gennemsnitlige overlevelse i placebogruppen var 25,3 måneder, mens den endnu ikke var nået i FMT-gruppen. En graf over overlevelse viste, at forskellen mellem grupperne blev tydelig 18 måneder efter behandlingsstart. Efter tre år var cirka 75 procent af patienterne i FMT-gruppen stadig i live, mod kun cirka 20 procent i placebogruppen.

Behov for gentagne behandlinger

Resultaterne af det italienske studie indikerer imidlertid også, at kræftpatienter kan have behov for gentagne transplantationer af fæces for at bevare behandlingsresponset.

Deltagerne fik deres første dosis af enten FMT eller placebo gennem en kikkertundersøgelse af tarmen (koloskopi) inden for otte uger efter at have startet behandling med axitinib og pembrolizumab. Den anden dosis blev givet i form af kapsler 12 uger senere, og den tredje og sidste dosis blev også givet som kapsler 24 uger efter den første dosis.

Forskellen mellem de to grupper var særlig tydelig i den periode, hvor deltagerne modtog enten FMT eller placebo. Efter behandlingen med FMT var afsluttet, blev forskellen mellem kurverne for sygdomskontrol gradvist mindre ved længere tids opfølgning.

”Det ser vi generelt hos patienter med et kronisk forandret tarmmikrobiom. De har brug for gentagne behandlinger; at der bliver fyldt på med den gode mikrobiota med jævne mellemrum. Spørgsmålet er, hvor jævne de mellemrum skal være, og om donoren skal være den samme hver gang,” siger Christian Lodberg Hvas.

Etiske udfordringer

Selvom de foreløbige resultater vækker begejstring, så er der både etiske og praktiske udfordringer, som kan bremse udbredelsen af FMT i kræftbehandling. Det gælder især, når man har at gøre med syge donorer, som det var tilfældet i det italienske studie.

”Der er nogle oplagte udfordringer ved at bruge såkaldte responder-donorer. Dels begrænser det udvalget af donorer betydeligt, dels har vi at gøre med personer, som har nok at gøre med at være syge, men omvendt også tit gerne vil hjælpe andre. Hvis man spørger dem, om de vil donere, kan de have svært ved at sige nej, og det er et etisk dilemma,” siger Christian Lodberg Hvas.

I det italienske studie kom donorfæces fra én enkelt person, som led af samme sygdom som modtagerne. Han skulle dermed ene mand levere donorfæces til 25 patienter, og det var langt fra optimalt, afslørede Gianluca Ianiro under spørgerunden efter præsentationen.

”Det var en katastrofe, at donoren altid skulle være tilgængelig. Vi havde kun den ene donor, så vi var nødt til at tage hjem til ham for at hente fæces. Det var en kæmpe udfordring,” sagde han.

Raske donorer

Til alt held tyder det ikke på, at det er en absolut nødvendighed at bruge donorfæces fra personer, som lider af samme sygdom som modtagerne. Det demonstrerede et canadisk fase I-studie, som udkom i Nature Medicine i 2023.

Studiet var det første, der viste lovende resultater ved at kombinere fæcestransplantation (FMT) fra raske donorer med immunterapi (PD-1-hæmmere) til patienter med fremskreden modermærkekræft, som ikke tidligere var blevet behandlet.

I alt 20 patienter deltog i studiet og modtog en kombination af enten Opdivo (nivolumab) eller Keytruda (pembrolizumab) sammen med to doser FMT. Donorfæces blev leveret af tre raske personer.

Resultaterne viste, at 13 patienter reagerede på behandlingen, hvilket svarer til en responsrate på 65 procent. Fire af deltagerne oplevede, at kræften forsvandt helt. Der blev ikke rapporteret om alvorlige bivirkninger i forbindelse med FMT.

”Valg af donor er et centralt spørgsmål i stadig udvikling. Vi skal finde ud af, om den effekt, man så i for eksempel det italienske studie, bedst kan opnås med specifikke donorer, som har reageret på behandling, eller om man kan udvælge de gode donorer på en anden måde, og om man kan vælge blandt raske,” siger Christian Lodberg Hvas.

Potentiale hos patienter, der ikke reagerer på kræftbehandling

At anvende fæcestransplantation (FMT) som en del af kræftbehandling er stadig et nyt og eksperimentelt koncept. Indtil videre er de fleste studier små og i tidlige faser, men resultaterne antyder, at FMT kan have to væsentlige fordele: Det kan øge effekten af kræftbehandling hos patienter, der endnu ikke har fået behandling, og det kan skabe en behandlingseffekt hos patienter, der ellers ikke reagerer på eksisterende behandlinger.

Denne sidste effekt blev første gang påvist i mennesker gennem to banebrydende studier fra to forskellige forskningscentre, offentliggjort næsten samtidigt i det anerkendte tidsskrift Science.

Det første studie, udført i Israel og offentliggjort i december 2020, var et fase I-forsøg med ti patienter, der havde metastatisk modermærkekræft og ikke reagerede på behandling med PD-1-hæmmere. Patienterne fik FMT fra to donorer, som tidligere havde modtaget PD-1-hæmmer og opnået fuldstændig kræftfrihed. Efter FMT blev patienterne igen behandlet med nivolumab. Tre ud af de ti patienter reagerede på behandlingen, hvoraf én opnåede komplet respons.

Det andet studie blev udført i USA og offentliggjort i februar 2021. Her deltog 15 patienter med metastatisk modermærkekræft, der heller ikke havde reageret på PD-1-hæmmere. Ligesom i det israelske studie fik deltagerne FMT efterfulgt af behandling med PD-1-hæmmeren pembrolizumab. Donorfæces kom fra syv personer, hvoraf fire tidligere havde opnået fuldstændig kræftfrihed, mens de øvrige tre havde oplevet delvis effekt. Seks af de 15 patienter fik klinisk udbytte af behandlingen: Én blev kræftfri, to oplevede delvis respons, og tre fik sygdomskontrol.

Begge studier viste, at FMT øgede forekomsten af gavnlige tarmbakterier, som tidligere er blevet sat i forbindelse med positive resultater af behandling med PD-1-hæmmere. Desuden blev der observeret aktivering af immunforsvarets CD8+ T-celler og færre celler, der hæmmer immunforsvaret.

Resultaterne rejser også nye spørgsmål. Det israelske studie afslørede store forskelle i effekten af fæces fra de to donorer, men forskerne kunne ikke forklare, hvorfor effekten varierede så meget. Dette understreger, at der stadig er meget at lære om, hvordan tarmbakterier påvirker kræftbehandling.

Brug for mere viden

De kliniske studier er ikke kun vigtige på grund af de gavnlige effekter af FMT, påpeger Christian Lodberg Hvas. De fortæller også noget interessant om mikrobiomets involvering i sygdomme og respons på behandling.

”Studierne viser, at samspillet mellem mikrobiomet og immunsystemet er meget direkte, og at det både betyder noget for udviklingen af sygdomme og for behandlingsrespons. Og ikke mindst at vi kan påvirke disse ting; at det kan lade sig gøre at påvirke immunsystemet ved at ændre mikrobiomet,” siger han.

Det er et stort problem, at kræftpatienter udvikler resistens på immunterapi eller slet ikke reagerer på behandlingen. Spørgsmålet er, om FMT er løsningen.

”Det er svært at sige. Vi har brug for flere randomiserede forsøg, der verificerer effekten, og så har vi brug for mere viden om, hvad der sker, når vi giver FMT. Vi er også udfordret af logistikken, idet vi er afhængige af, at der er donorer, som vil køre ud på hospitalet med deres afføring hver dag,” siger Christian Lodberg Hvas.

”Drømmen er at udvikle et standardiseret produkt, som kan fremstilles i den nødvendige volumen. Vi skal finde frem til, hvad produktet skal bestå af, men endnu ved vi ikke, præcis hvilke knapper vi trykker på, når vi giver FMT. Så længe vi ikke ved det, må vi fortsætte med at forske – og være åbne over for den viden, vi opnår.”