”Det er interessant at se, at man i Sverige har taget et spring fremad, som ikke kan genfindes i de danske data. Og det er nærliggende at tænke, at forskellen skyldes, at de i Sverige har fået lov til at anvende CAR-T-celleterapi rutinemæssigt i nogle år, inden vi fik lov til det i Danmark,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Forsinket brug af CAR-T-behandling i Danmark kan have påvirket overlevelsen ved aggressiv form for lymfekræft
En ny type kræftbehandling – CAR-T-behandling – ser ud til at have forbedret overlevelsen blandt patienter med en aggressiv form for lymfekræft i Sverige. Særligt yngre patienter med høj risiko har haft gavn af behandlingen. Den samme udvikling ses dog ikke i Danmark, hvor behandlingen blev indført flere år senere.
Et dansk-svensk studie har undersøgt overlevelsen blandt patienter med diffust storcellet B-cellelymfom, efter CAR-T-behandling blev en standardbehandling for udvalgte patienter. Studiet viser, at de forskudte tidspunkter for introduktionen af CAR-T-behandlingen har haft betydning for overlevelsen i de to lande. Resultaterne er netop blevet præsenteret ved det amerikanske hæmatologiske selskab ASH’s årsmøde.
I Sverige blev CAR-T-behandlingen Yescarta (axicabtagene ciloleucel, axi-cel) allerede i 2019 anbefalet som standardbehandling i tredje behandlingslinje, kort efter den blev godkendt i USA og Europa. I Danmark kom behandlingen først til i september 2023, fordi Medicinrådet tøvede med at godkende den. Denne forsinkelse ser ud til at have påvirket overlevelsen for danske patienter sammenlignet med de svenske.
De forskudte tidspunkter for introduktionen af CAR-T-celleterapi har efter alt at dømme haft betydning for DLBCL-overlevelsen i Sverige og Danmark.
”Det er interessant at se, at man i Sverige har taget et spring fremad, som ikke kan genfindes i de danske data. Og det er nærliggende at tænke, at forskellen skyldes, at de i Sverige har fået lov til at anvende CAR-T-celleterapi rutinemæssigt i nogle år, inden vi fik lov til det i Danmark,” siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).
Forud for Medicinrådets anbefalinger af CAR-T-celleterapi til lymfom i anden- og tredje linje herhjemme var der megen kritik fra de behandlende læger, som mente, at rådets tilgang havde fatale konsekvenser for patienterne og satte os bagud. Underbygger data, at kritikken var berettiget?
”Det er nok at trække det for langt. Man er nødt til at forholde sig til de usikkerheder, som denne type data altid indeholder, inden man bruger data til at pege fingre ad nogen. Men ser vi det samme løft i overlevelsen blandt de yngre DLBCL-patienter herhjemme om fem års tid, når vi gentager analysen, så kan vi nok i højere grad begynde at drage den type konklusion. Lige nu er data mest af alt hypotese-genererende,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
En del af forklaringen
Studiet har inkluderet data om patienter diagnosticeret med en primær DLBCL-diagnose fra 2007 til 2021. Det omfatter 8.833 patienter i Sverige og 6.291 i Danmark. Trods en stigende gennemsnitsalder ved diagnosetidspunktet viser tallene en klar forbedring i overlevelsen over tid.
I Sverige steg toårs-overlevelsen fra 66 procent i perioden 2007-2009 til 71 procent i 2019-2021. Den relative toårs-overlevelse, som tager højde for baggrundsdødelighed, steg fra 70 procent til 75 procent. I Danmark blev toårs-overlevelsen forbedret fra 67 procent i 2007-2009 til 70 procent i 2019-2021, mens den relative overlevelse steg fra 70 procent til 74 procent. Forbedringerne blev set blandt både mænd og kvinder og på tværs af aldersgrupper.
I Sverige var forbedringen særlig tydelig blandt yngre patienter med høj risiko (under 70 år og med en høj sygdomsscore). I denne gruppe steg den relative toårs-overlevelse fra 75 procent i 2016-2018 til 82 procent i 2019-2021. En justeret analyse viste, at denne forskel var statistisk signifikant og reflekterede en reduktion i overdødelighed.
I Danmark var der ikke samme klare fremgang for højrisikopatienter. Her lå den relative toårs-overlevelse på 78 procent i perioden 2016-2018 og faldt til 77 procent i 2019-2021. Dette tyder på en forskel i udviklingen mellem de to lande, som kan være påvirket af, hvornår den nye behandling blev introduceret.
Stigningen i relativ overlevelse blandt yngre højrisikopatienter i Sverige er sammenfaldende med, at CAR-T-celleterapi introduceres som standardbehandling, men tillader data, at vi kan konkludere, at der er en årsagssammenhæng?
”Introduktionen af CAR-T-celleterapi i Sverige er formentlig en del af forklaringen på den stigende overlevelse blandt yngre patienter, men vi skal være forsigtige med at tolke data så konkret. Det kan for eksempel også være små forbedringer i induktionsbehandling, ændring i organisering af kræftbehandling eller forebyggelse af behandlingsrelaterede dødsfald, der har bidraget til løftet. Det er sjældent én ting alene, der kan forklare udvikling over tid, og data som disse kan ikke adskille de forskellige årsager," siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Vender spørgsmålet om
CAR-T-celleterapi er dog, ifølge Tarec Christoffer El-Galaly, bestemt én af de store ændringer i behandlingen af DLBCL, der har fundet sted i Sverige i perioden. Og får vi samme effekt af CAR-T-celleterapi i klinikken som i de kliniske studier, så burde implementering også løfte overlevelsen udenfor kliniske studier, siger han.
”Data viser, at vi i Danmark indtil for nylig har ligget numerisk bedre for DLBCL-overlevelse i den aldersgruppe end i Sverige, men her i den sidst opgjorte periode ligger overlevelsen blandt de yngre højrisikopatienter så numerisk set lavere i Danmark end i Sverige – men forskellen er ikke statistisk signifikant, særligt ikke når man tager højde for de mange tests og grupperinger, vi lavede i studiet. Så man kan også vende det om og spørge: Hvad er det, vi har gjort rigtigt i Danmark, siden vi – til trods for manglende adgang til CAR-T-celleterapi – fortsat statistisk set ligger på niveau med svenskerne?”
”Eller vil yderligere opfølgning af denne tidsperiode vise en så klar forskel, at vi med større sikkerhed kan sige, at den yngre aldersgruppe i Danmark har klaret sig dårligere i den senere periode, formentlig på grund af manglende behandlingsmuligheder ved recidiv? Det må vi genbesøge om nogle år.”
Ældre på diagnosetidspunktet
Data viser, at alderen for patienter diagnosticeret med en aggressiv form for lymfekræft er steget over tid. I Sverige var gennemsnitsalderen ved diagnosen 70 år i perioden 2007-2009, men den steg til 74 år i 2019-2021. I Danmark så man en lignende udvikling, hvor alderen ved diagnosen steg fra 67 år til 72 år i samme perioder.
Trods denne aldersstigning forblev fordelingen af patienter i risikogrupper stabil over tid. Patienterne blev inddelt i grupper baseret på deres sygdomssværhedsgrad, og dette mønster var ens blandt både yngre (70 år og yngre) og ældre patienter (over 70 år) i både Danmark og Sverige.
”Det overraskede os faktisk noget, at medianalderen på diagnosetidspunktet nu ligger så langt over 70 år. Det betyder, at vi ser ind i en fremtid, hvor vi får andre og nye behandlingsudfordringer grundet patientgruppens stigende alder. Vi skal tænke i flere behandlingsmuligheder til ældre DLBCL-patienter,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Findes der en forklaring på, at patienterne de senere år er blevet ældre, når de får DLBCL-diagnosen?
”Enten er vi blevet bedre til at diagnosticere de ældste patienter, fordi der i dag er en større villighed til at lave en fuld udredning på alle patienter uanset alder. Eller også har sygdommen biologisk set ændret karakter de senere år. Det er nok en blanding af begge dele. Den stigende alder på diagnosetidspunktet kan i hvert fald ikke alene forklares med den generelle aldersstigning i befolkningen,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.
Studiet bygger på data fra det svenske lymfomregister (SLR) og det danske lymfomregister (LYFO). Separate analyser blev udført i hvert land ved brug af samme metode, og resultaterne blev derefter sammenlignet. Det omfattede alle voksne patienter, der blev diagnosticeret med en primær form for aggressiv lymfekræft fra 2007 til 2021. Patienterne blev fulgt fra diagnosetidspunktet og frem til deres død eller til dataindsamlingen sluttede i december 2022.
Studiet vurderede udviklingen i patientkarakteristika samt overlevelse, både samlet overlevelse (OS) og relativ overlevelse (RS). Data blev opdelt efter diagnoseår og analyseret i treårsperioder for at identificere tendenser over tid.
Artiklen er en omskrevet udgave af artiklen Sen introduktion af CAR-T-celleterapi i Danmark ser ud til at have påvirket DLBCL-overlevelsen på Hæmatologisk Tidsskrift