Gennembrud i behandlingen af aggressiv lymfekræft: Patienter kan nu få CAR-T-celleterapi i tredje linje

Medicinrådet har skiftet kurs og anbefaler nu CAR-T-celleterapien Yescarta til patienter med aggressive former for B-cellelymfom, der har haft tilbagefald efter to eller flere behandlinger. Professor Tarec Christoffer El-Galaly er meget tilfreds med beslutningen, da patienterne virkelig har manglet effektive behandlingsmuligheder som et tredje behandlingsvalg.

Tilbage i 2019 afviste Medicinrådet axi-cel med henvisning til, at behandlingens kliniske merværdi ikke stod mål med prisen. Men den vurdering står altså ikke længere til troende.

”Det er en rigtig glædelig nyhed. Anbefalingen betyder, at der ikke længere er store huller i vores behandlingsalgoritme i forhold til andre europæiske lande. Tidligere har vi kun haft tilladelse til at give CAR-T til en lille gruppe patienter med tidlige relaps (tilbagefald, red.) efter første linje, men nu har alle relaps-patienter faktisk rigtig god mulighed for at få CAR-T på et eller andet tidspunkt i forløbet – hvis behovet skulle opstå. Jeg er meget glad og tilfreds," siger Tarec Christoffer El-Galaly, klinisk professor ved Institut for Klinisk Medicin – Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital og formand for Dansk Lymfom Gruppe (DLG).

Diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL) er en aggressiv form for lymfekræft. Det er den mest almindelige type af non-Hodgkin-lymfom og påvirker B-cellerne, som er en del af kroppens immunsystem. Sygdommen kan udvikle sig hurtigt og kræver derfor hurtig behandling.

Anbefalingen af axi-cel markerer et brud med den ellers konsekvente afvisning af behandlinger til patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL). I de seneste 20 år har patienter kunnet få axi-cel som anden behandlingsmulighed efter tilbagefald, mens alle andre behandlinger er blevet afvist. Lægerne har gentagne gange udtrykt stor bekymring over denne behandlingssituation. Senest i denne artikel.

”Vi har manglet effektive tilbud til patienter, som ikke responderer på kemoterapi. Opfyldte de ikke kriterierne for CAR-T i anden linje, var der ingen gode standardmuligheder i Danmark, hvis autolog transplantation ikke medførte varig remission. Med den nye anbefaling kan vi begynde at tilrettelægge optimale forløb for den enkelte patient. Vi behøver ikke længere være bange for, at vores patienter får deres første relaps efter 15 måneder – og derfor aldrig kan få CAR-T på en godkendt rutineindikation. De patienter kan vi nu med ro maven give højdosis behandling i anden linje, og så kan vi – hvis de får relaps igen – tilbyde CAR-T i tredje linje, hvor vi også ved, at en betydelig andel helbredes af behandlingen,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

I henhold til de nuværende kliniske retningslinjer findes der ikke evidens for at anbefale et bestemt regime til tredjelinjebehandling af relaps eller behandlingsresistent DLBCL, hvorfor patientgruppen hidtil er blevet tilbudt den bedste tilgængelige behandling. En betydelig del af patienterne er blevet inkluderet i eksperimentelle studier.

Ikke for alle

Med udgangspunkt i danske registerdata fra 2015 til 2020 estimerer Medicinrådet, at cirka 30 patienter med DLBCL om året vil få brug for tredjelinjebehandling. I anbefalingen opstiller rådet ikke klare kriterier for, hvilke af de 30, som bør tilbydes axi-cel. Herved adskiller tredjelinje-indikationen sig markant fra indikationen i anden linje, hvor kriterierne for at tilbyde axi-cel er meget skarpskårne. Tarec Christoffer El-Galaly forestiller sig imidlertid ikke, at axi-cel bliver en behandling, som tilbydes til alle DLBCL-patienter efter andet relaps.

”CAR-T er en potentielt toksisk behandling, og patienterne skal derfor være i rimelig god almen tilstand for at kunne tåle den. Så det vil fortsat ikke være det rigtige valg for alle. For nogle patienter vil risikoen for alvorlige – måske dødelige – bivirkninger være for stor,” siger han.

”Det seneste års erfaring viser dog, at der i Danmark er en grundighed og omhyggelighed med at udvælge de patienter, som er egnede til CAR-T. Det ser vi blandt andet som et resultat af en ugentlig konference, hvor patienterne kan diskuteres nationalt. Det har ført til erfaringsdeling og et godt nationalt samarbejde.” 

Vil patienter med DLBCL, som har modtaget axi-cel i anden linje potentielt også være kandidater til CAR-T-celleterapi i tredje linje?

”Det er et godt spørgsmål. Det mener jeg som udgangspunkt ikke, at de vil. De studier, som har undersøgt CAR-T i tredje linje, har ikke inkluderet patienter, som tidligere har modtaget CAR-T. Så evidensen mangler, og det vil derfor ikke være en oplagt strategi i Danmark, før vi ved meget mere om sådanne forløb,” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Med anbefalingen vil antallet af lymfompatienter, som tilbydes CAR-T-celleterapi i Danmark, stige en del. Har I kapacitet på afdelingerne til at behandle de ekstra patienter?

”Ja, jeg tror ikke, at kapaciteten bliver et reelt problem. Der er efterhånden fire afdelinger i Danmark, som er certificeret til CAR-T-behandling, og det er kun en ganske lille andel af patienter med DLBCL, der ender med at få brug for tredjelinjebehandling,” siger Tarec Christoffer El-Galaly.

CAR-T-celleterapier er notorisk dyre behandlinger. Som vanligt oplyses de estimerede budgetkonsekvenser ved at ibrugtage axi-cel i tredje linje ikke, men udføres budgetanalysen med udgangspunkt i Apotekernes indkøbspriser (AIP) bliver budgetkonsekvenserne cirka 17,4 mio. kroner i år fem, oplyser Medicinrådet.

Meget bedre evidens

Medicinrådets anbefaling af axi-cel er primært baseret på data fra fase I/II-studiet ZUMA-1. Da rådet i 2019 afviste at anbefale axi-cel som standardbehandling, var den mediane opfølgningsperiode i studiet 27 måneder, og data om samlet overlevelse (OS) var endnu ikke tilstrækkelige. Ved den nye vurdering har firmaet bag axi-cel indsendt opdaterede data fra ZUMA-1.

Det er har efter alt at dømme været afgørende for udfaldet af Medicinrådets revurdering, at der nu foreligger mere modne og overbevisende OS-data for axi-cel, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Femårsdata fra ZUMA-1 viser, at der er patienter, som tilsyneladende bliver kureret med axi-cel – og respons er varigt hos en del patienter. Og så spiller den generelle udvikling inden for lymfom nok også ind. CAR-T er helt tydeligt blevet en integreret del af behandlingen af DLBCL, og vi har efterhånden mange data på forløb uden for de kliniske studier. Så totalset har vi i dag meget bedre evidens for effekt, end vi havde i 2019.” 

Også et nej tak

På rådsmødet onsdag revurderede Medicinrådet ydermere CAR-T-celleterapien Kymriah (tisagenlecleucel, tisa-cel) til patienter med DLBCL efter andet relaps. Tisa-cel er ligesom axi-cel et CD19-rettet CAR-T-produkt. I den sag endte rådet imidlertid med at holde fast i afslaget fra 2019.

”Tisa-cel har haft en hård medfart, fordi behandlingen fejlede i et fase III-studie i anden linje. Det har skabt usikkerhed om, hvorvidt tisa-cel kunne måle sig med andre CAR-T-behandlinger. Om bekymringen er reel, det er svært at sige, da der var vigtige forskelle i studiedesigns. Men real world evidens tyder på, at axi-cel kan være en smule mere effektiv til DLBCL. Og axi-cel er også det produkt, der vinder frem internationalt – og derfor også det produkt, man har mest erfaring med at bruge. Det kan forklare, hvorfor rådet valgte at holde fast i afvisningen”, siger Tarec Christoffer El-Galaly.

”Når det er sagt, så ved vi ikke, hvilke priser de to firmaer har tilbudt hver især. Så den egentlig årsag til, at rådet ikke lander det samme sted med de to behandlinger, kan meget vel være et spørgsmål om pris.”

Ville I gerne have haft mulighed for at benytte jer at to forskellige CAR-T-produkter i tredje linje – havde det været en fordel for patienterne?

”Nej, det tænker jeg faktisk ikke. På Dansk Lymfom Gruppes vegne kan jeg sige, at vi havde ønsket os én CAR-T-mulighed i tredje linje, og vi er ikke skuffede over, at vi ikke får mulighed for at bruge flere produkter – så længe der er et tilbud til patienterne” siger Tarec Christoffer El-Galaly. 

Medicinrådets begrundelse for at afvise tisa-cel lyder, at det er meget usikkert, hvor stor OS-gevinsten af tisa-cel er i forhold til den nuværende standardbehandling. Desuden pointeres det, at tisa-cel er en væsentligt dyrere behandling end den nuværende standardbehandling, og derfor vurderer rådet, at omkostningerne til tisa-cel ”ikke er rimelige i forhold til effekten af behandlingen, også når usikkerhederne om effekten tages i betragtning,” lyder det.

Tisa-cel er undersøgt i fase II-studiet JULIET. Også i denne sag har ansøger lavet en indirekte sammenligning, hvor patienter fra CORAL EXT1 og 2 vægtes op imod patienter fra JULIET, men i anbefalingen er oplysninger om OS og OS-rate streget over.