T-celleterapi er en form for immunterapi, hvor lægerne udtager nogle af patientens egne immunceller, de såkaldte T-celler. Cellerne opformeres og bearbejdes i et laboratorium, før de gives tilbage til patienten for at angribe kræftcellerne.
Bevillingen kommer fra Novo Nordisk Fondens Tandem Programme, som støtter forskning, der skal bringe nye opdagelser fra laboratoriet videre til behandling af patienter.
Projektet skal udvikle T-celler med en ny receptor, der kaldes G2R. En receptor fungerer som en slags modtager på cellens overflade. Forskerne håber, at den nye receptor kan gøre det muligt at undgå høje doser interleukin-2.
Interleukin-2 er et signalstof, som aktiverer og stimulerer T-celler. Stoffet bruges i dag som lægemiddel efter T-celleterapi, men behandlingen kan give meget alvorlige bivirkninger.
Projektet gennemføres i samarbejde med professor Brad Nelson fra University of Victoria i Canada og professor Özcan Met, der leder Celleterapienheden ved CCIT-DK – National Center for Cancer Immune Therapy of Denmark.
Ny receptor skal styre T-cellerne
Den nye receptor er udviklet af Brad Nelson. Den skal sættes ind i patientens T-celler, så lægerne kan aktivere cellerne ved hjælp af lægemidlet G-CSF.
”Vores canadiske kollega Brad Nelson har udviklet en ny receptor, G2R, som kan sættes ind i T-cellerne. På ydersiden binder receptoren det immunstimulerende lægemiddel G-CSF, mens signalet inde i T-cellen er svarende til interleukin-2,” forklarer Inge Marie Svane.
G-CSF er et lægemiddel, som allerede bruges under T-celleterapi. Det hjælper knoglemarven med igen at danne blodceller efter den kraftige kemoterapi, som patienterne får i begyndelsen af behandlingen.
Når G-CSF binder sig til den nye receptor på T-cellen, sender receptoren et signal ind i cellen, der minder om signalet fra interleukin-2. På den måde håber forskerne, at G-CSF både kan hjælpe knoglemarven og stimulere de T-celler, der skal bekæmpe kræften.
Lægerne vil dermed muligvis kunne styre, hvornår T-cellerne skal aktiveres, ved at give patienten G-CSF. Mekanismen er indtil videre kun afprøvet i mus, og projektet skal vise, om den også virker i menneskelige T-celler.
Lovende resultater i mus
Brad Nelson har i Canada behandlet kræftsyge mus med de ændrede T-celler. Resultaterne har været meget lovende, og ifølge Inge Marie Svane reagerede næsten alle musene på behandlingen.
“Det gør selvfølgelig, at vi er meget entusiastiske. Det giver os en forhåbning om, at vi kan slippe af med en del af behandlingen, der er meget bivirkningsfyldt og belastende for patienterne. Derudover ser det ud, som om man potentielt kan få en endnu bedre effekt af T-celleterapien,” siger hun.
En mulig forklaring på den bedre effekt er, at den nye receptor gør det muligt at stimulere T-cellerne mere kontrolleret og i længere tid, efter at de er givet tilbage til patienten.
“Med receptoren kan vi måske i højere grad fastholde stimulationen af T-cellerne, efter de er givet tilbage til patienterne. Det kan også handle om, at vi under selve opformeringen får bedre kontrol over T-cellerne, når vi kan styre dem via den nye receptor,” siger hun.
Skal først afprøves på menneskelige celler
Forskerne skal først gennemføre det prækliniske arbejde. Det vil sige forsøg i laboratoriet, som skal udføres, før behandlingen kan afprøves på mennesker.
De skal blandt andet tilpasse metoden, så den kan bruges på menneskelige T-celler. Hvis resultaterne er gode nok, er næste skridt et klinisk forsøg, hvor behandlingen gives til patienter med udbredt modermærkekræft.
Inge Marie Svane understreger, at gode resultater i mus ikke er nogen garanti for, at behandlingen virker lige så godt hos mennesker.
“Når noget virker meget effektivt i mus, virker det sjældent lige så effektivt i mennesker, så jeg forventer ikke 100 procent effekt,” siger hun.
Interleukin-2 giver alvorlige bivirkninger
Den T-celleterapi, som i dag tilbydes udvalgte patienter med udbredt modermærkekræft på Herlev Hospital, består af flere krævende trin.
Først får patienten højdosis kemoterapi, som midlertidigt fjerner en stor del af kroppens eksisterende immunceller. Derefter får patienten sine opformerede T-celler tilbage gennem et drop. Til sidst gives høje doser interleukin-2 for at stimulere T-cellerne.
Interleukin-2 kan blandt andet påvirke kredsløbet og kroppens væskebalance så kraftigt, at patienterne har brug for tæt overvågning. Behandlingen er derfor en væsentlig årsag til, at T-celleterapi kun kan tilbydes patienter, som er fysisk stærke nok til at tåle den.
“Patienterne læner sig typisk op ad intensivafdelingen, når de får interleukin-2, men vi har retningslinjer, der gør, at vi næsten altid kan håndtere dem selv. Det er meget intensivt de dage, hvor de får behandlingen, og det begrænser, hvem vi kan tilbyde behandlingen,” siger Inge Marie Svane.
Høj alder og andre alvorlige sygdomme kan derfor betyde, at en patient ikke kan få T-celleterapi.
Den kraftige kemoterapi vil fortsat være en del af behandlingen i det kommende forsøg. Patienterne vil derfor stadig skulle være indlagt, indtil knoglemarven igen producerer tilstrækkeligt med blodceller. Ifølge Inge Marie Svane er det dog behandlingen med interleukin-2, som patienterne typisk oplever som den værste del.
Vil gøre T-cellerne stærkere
Projektet er en del af en bredere strategi på Herlev Hospital, hvor forskerne forsøger både at gøre T-celleterapien mere effektiv og at mindske bivirkningerne.
Forskerne arbejder blandt andet med CRISPR, som er en metode til meget præcist at ændre gener og derfor ofte beskrives som en genetisk saks. Med CRISPR forsøger de at fjerne nogle af de signaler, der bremser T-cellernes angreb på kræftcellerne.
Et af disse bremsende signaler er PD-1, som findes på T-cellernes overflade. Forskerne vil undersøge, om T-celler, hvor denne bremse er fjernet, kan kombineres med den nye G2R-receptor.
“Projektet passer rigtig godt ind i vores strategi, hvor vi forsøger dels at gøre T-cellerne mere potente, dels at reducere bivirkningerne, så flere patienter kan tåle behandlingen,” siger Inge Marie Svane.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Inge Marie Svane får millionstøtte til nyt T-celle-projekt på Hæmatologisk Tidsskrift
