Kan blive et gennembrud: Ny vaccine skal stoppe blodkræft, før den bryder ud

Danske forskere er i gang med at udvikle en ny type vaccine, som skal hjælpe kroppens eget immunforsvar med at bekæmpe to alvorlige blodsygdomme – myelodysplastisk syndrom (MDS) og akut myeloid leukæmi (AML). Begge sygdomme begynder i knoglemarven og betyder, at kroppen danner syge blodlegemer i stedet for raske. Projektet ledes af professor Mads Hald Andersen, som ser store muligheder i den nye tilgang.

Et nordisk studie fra 2023 i tidsskriftet Leukemia viste, at patienter med blodkræft i dag lever betydeligt længere end for 50 år siden. Men fremskridtene har ikke været lige store for alle. For patienter med MDS og især AML er femårsoverlevelsen fortsat lav. De to sygdomme udvikler sig ofte hurtigt og bliver modstandsdygtige over for behandling, hvilket gør dem vanskelige at stoppe.

Professor Mads Hald Andersen, der leder Center for Cancer Immunterapi (CCIT-DK), håber, at en ny type kræftvaccine kan ændre det billede. Han forklarer, at traditionelle kræftvacciner typisk forsøger at få immunforsvaret til at genkende og angribe selve kræftcellerne. Men den vaccine, hans gruppe arbejder på, fungerer på en anden måde.

”Her ønsker vi at ændre miljøet omkring cancercellerne for at få aktiveret nogle af de immunceller, som er i stand til at slå cancercellerne ihjel. Vi skubber til den immunologiske balance, så vi får ændret miljøet fra at være hæmmende til at blive aktivt. Herved baner vi vejen for, at der kan sættes ind med andre terapier, som har rigtig gode forudsætninger for at virke effektivt. Det er en strategi med et kæmpestort potentiale på tværs af cancerformer,” siger Mads Hald Andersen.

Han forklarer, at MDS og AML fortsat er meget vanskelige sygdomme at behandle.

”MDS og AML er sygdomme, som er rigtig vanskelige at få bugt med. Men hvis vi tidligt i forløbet kan skubbe til balancen i immunsystemet, kan vi måske forlænge tidspunktet til progression – eller måske helt forhindre, at nogle patienter progredierer. Sidstnævnte er drømmescenariet, og jeg tror på, at vi kan nå derhen. Vi har efterhånden mange beviser for, at det er muligt at modulere de her immunologiske mekanismer.”

Udviklingen sker i tæt samarbejde mellem CCIT-DK og professor Kirsten Grønbæk, som leder Grønbæk Group ved Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet. Hendes forskningsgruppe undersøger de genetiske og molekylære ændringer i MDS – særligt i de tidlige stadier, hvor sygdommen endnu ikke giver symptomer.

"Hvis vi bliver i stand til at udvikle vacciner, der ikke har bivirkninger eller senfølger, kan man forestille sig vaccinen udbredt til den del af befolkningen, som har forstadier til MDS og AML, og som er i høj risiko for at udvikle symptomgivende sygdom," siger Kirsten Grønbæk.

Virkelig interessante mål

CCIT-DK har tidligere arbejdet med immunmodulerende vacciner mod kræft i blandt andet huden (melanom), lungerne og bugspytkirtlen. Den mest lovende vaccine er testet i et fase I/II-studie mod IDO/PD-L1 i kombination med immunterapien Opdivo (nivolumab) til patienter med fremskreden hudkræft. Resultaterne var så gode, at et medicinalfirma nu har overtaget udviklingen, og vaccinen bliver afprøvet i et stort fase III-studie.

Den erfaring kan ifølge Mads Hald Andersen bruges i arbejdet med blodsygdommene. Han fortæller, at myeloide celler – en type hvide blodlegemer, som spiller en nøglerolle i immunforsvaret – er særligt vigtige for denne type vacciner. Kræftceller kan udskille stoffer, der gør myeloide celler inaktive, og på den måde undgå at blive opdaget af immunforsvaret. Men vaccinerne kan ændre denne tilstand.

”Myeloide celler er helt centrale i udviklingen af immunmodulerende vacciner, da denne celletype udtrykker mange af de antigener, vi retter vores vacciner imod. Tumorceller udskiller faktorer, der hæmmer aktiviteten af myeloide celler såsom dendritceller, makrofager og myeloide supressor-celler, hvilket betyder, at kræften får mere frit spil. I solide tumorer har vi vist, at vi ved at targetere antigener på overfladen af myeloide celler kan ændre deres fænotype. De går fra at udtrykke en masse supressor-molekyler til igen at være antigen-præsenterende og proinflammatoriske – og dermed i stand til at initiere drab på cancercellerne,” siger han.

Hos patienter med MDS og AML er det netop de myeloide celler i knoglemarven, der bliver syge og deler sig ukontrolleret, hvilket gør sygdommene oplagte som mål for vaccinen. ”De myeloide cancersygdomme er ikke på samme måde som andre cancere afhængige af et mikromiljø, der understøtter progression. Cancercellen udtrykker selv supressor-molekyler, der hæmmer immunforsvaret, og blandt andet forhindrer T-cellerne i at slå cancercellerne ihjel. Dét er en af forklaringerne på, at AML er så frygtelig en sygdom, der er så svær at ramme – den er næsten umulig at stoppe,” siger han.

”Men det gør den samtidig til et helt oplagt mål for en immunmodulerende vaccine, da cancercellen selv står for meget af den immunregulering, vi gerne vil ændre på. I de fleste andre tilfælde vil cancercellerne fungere som indirekte targets for vaccinen, men ved MDS og AML er cancercellerne det primære target – vi targeterer de mekanismer, som de myeloide celler bruger til at holde sig usynlige for immunforsvaret.”

Så tidligt som muligt

Forskerne arbejder i øjeblikket på at finde de præcise områder på overfladen af de syge celler, som vaccinen skal ramme. De har særligt fokus på nogle proteiner kaldet Siglecs, der fungerer som bremsere for immunforsvaret. Når niveauet af Siglecs stiger, bliver kroppens T-celler dårligere til at angribe kræftcellerne.

”Vi ved, at niveauet af Siglecs stiger i takt med, at de myeloide cancersygdomme progredierer. Håbet er, at vi ved at ramme celler, der udtrykker Siglecs, kan ændre den immunologiske balance og forhindre canceren i at udvikles. Når aktiviteten af Siglecs falder, kan de myeloide celler igen begynde at lave immunaktiverende stoffer såsom interferon. Og så starter den gode spiral: T-cellerne aktiveres og slår cancercellerne ihjel. Og vi kan sætte ind med anden immunterapi, der kan understøtte tumorcelledrabet,” siger Mads Hald Andersen.

Han forklarer, at de lige nu tester, om de har fundet de rigtige mål, og om immunresponset er stærkt nok. ”Lige nu arbejder vi i laboratoriet med at teste, om det er lykkedes at identificere de rigtige antigener, samt om det immunrespons, der udløses, er kraftigt nok. Det er klart den udfordring, vi oftest støder på i arbejdet med at udvikle vacciner; at responset ikke er kraftigt nok,” siger han.

De første kliniske forsøg på patienter forventes at starte i 2026 og løbe over cirka tre år. Det bliver patienter med stabil sygdom, der deltager i de indledende tests. Målet er på sigt at kunne bruge vaccinen meget tidligere i sygdomsforløbet – måske endda inden sygdommen bryder ud.

”På sigt er håbet, at vi kan vaccinere patienterne meget tidligt i sygdomsforløbet. Allerhelst inden de udvikler aktiv sygdom. Hvis vi kan ændre den immunologiske balance, inden cancercellerne for alvor vinder terræn, så kan vi måske fjerne dem helt og forhindre sygdomsdebut. Det er et virkelig interessant perspektiv, som kan betyde, at vi kan undlade at give patienter med MDS og ML nogle af de meget toksiske behandlinger, der anvendes i dag – og som jo langt fra altid er kurative,” siger Mads Hald Andersen.

Han tilføjer, at den nye viden om sygdommenes udvikling gør det muligt at opdage risikopatienter tidligere. ”De senere år er man blevet i stand til at kortlægge sygdomsudvikling og risikostratificere patienter med MDS og AML, inden de bliver behandlingskrævende. Det samme er tilfældet inden for andre cancere. Watch-and-wait-patienter er meget interessante set fra et vaccinationsperspektiv. Immunmodulerende vacciner har helt bestemt også potentiale i mere fremskreden cancersygdom, men her vil de formentlig skulle gives sammen med anden immunterapi for at have effekt.”

Tiden er en anden

I modsætning til mange moderne lægemidler, som kan ramme både raske og syge celler, rammer de immunmodulerende vacciner primært de celler, hvor sygdommen er mest aktiv. Derfor påvirkes det raske væv kun lidt, og vaccinerne giver sjældent bivirkninger.

”Det er en stor fordel ved vaccinerne, at de har en så attraktiv bivirkningsprofil. Det betyder blandt andet, at vi kan tillade os at anvende dem i de meget tidlige settings, hvor patienterne endnu ikke har aktiv sygdom – for selvom effekten måske udebliver, har vi ikke tilført patienterne bivirkninger. Vi ville aldrig kunne behandle med for eksempel celleterapi eller antistoffer hos præsymptomatiske patienter. Det er ikke etisk forsvarligt,” siger Mads Hald Andersen.

Han understreger, at udviklingen af de immunmodulerende vacciner markerer et nyt kapitel inden for kræftbehandling. ”Tidligere har optimismen omkring terapeutisk cancervaccination været ret begrænset. Peptidvacciner, hvor man retter vaccinen imod mutationer på cancercellerne, har failet i mange studier. Den helt store udfordring har været, at antallet af cancerceller var alt for stort sammenholdt med antallet af T-celler, som skulle finde og slå dem ihjel. Regnestykket gik ikke op,” siger han.

”Men nu er tiden en anden. Immunmodulerende vacciner åbner op for, at vi kan gå helt nye veje ved at fjerne de hæmmende faktorer, der har gjort immuncellerne inaktive – og dermed tippe balancen i immunsystemet. Desuden har de senere års imponerende udvikling på det immunterapeutiske område betydet, at vi nu har mange virkelig effektive terapier, vi kan bruge til at styrke vaccineresponset. Det bliver afgørende.”

På længere sigt mener han, at vaccinerne også kan få betydning uden for kræftområdet, for eksempel ved infektionssygdomme og autoimmune sygdomme, hvor immunforsvaret angriber kroppens eget væv.

Projektet ’Udvikling af immunmodulerende vacciner til myeloide kræftformer’ har fået tre millioner kroner i støtte fra Kræftens Bekæmpelses Videnskabelige Udvalg – Biologi & Klinik.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Kan blive et gennembrud: Danske forskere vil udvikle immunmodulerende vaccine mod MDS og AML på Hæmatologisk Tidsskrift