Galdevejskræft: Ny behandling virker som rambuk og kan gøre anden kræftmedicin mere effektiv

Forskere håber, at en ny type behandling, der påvirker cellernes miljø og aktivitet, kan gøre det lettere for andre kræftlægemidler at virke – især ved galdevejskræft, som er en af de mest vanskelige kræftformer at behandle.

Professor Jesper Bøje Andersen fra Københavns Universitet forklarer:

"Galdevejskræft er en kræftform, som er kendetegnet ved, at patienterne har mange epigenetiske ændringer – i gennemsnit ti gange så mange ændringer, som andre solide kræftformer. Desuden har en betydelig andel af patienterne IDH-mutationer, der er en tidlig genetisk forandring. Derfor er det oplagt, at forskellige former for epigenetisk terapi kunne virke mod galdevejskræft."

Med epigenetiske ændringer menes forandringer i, hvordan generne fungerer, uden at selve arvematerialet er ændret. De kan for eksempel gøre, at et gen bliver tændt eller slukket. Behandlinger rettet mod disse ændringer har tidligere givet bivirkninger, men forskerne håber, at en lavere dosis kan gøre det muligt at "åbne" kræftknuden for anden behandling.

"Vi arbejder med ideen om at anvende epigenetiske terapier i lavere dosis for at ændre mikromiljøet omkring tumor, og på den måde gøre det lettere at komme igennem med nogle af de targeterede lægemidler, der allerede i dag anvendes mod galdevejskræft. Tanken er altså, at den epigenetiske terapi ikke i sig selv er en behandling, men at den snarere fungerer som en form for induktion, der kan bidrage til at potentere effekten af de efterfølgende behandlinger," siger Jesper Bøje Andersen.

Han sammenligner metoden med en rambuk – en kraft, der skal åbne vejen for andre behandlinger. Hvis strategien virker, kan den måske bruges mod andre kræftformer end galdevejskræft.

Galdevejskræft er en sjælden sygdom med omkring 200-250 tilfælde om året i Danmark. Behandlingsmulighederne er få, og kun kirurgi kan i dag helbrede sygdommen. De fleste patienter får kemoterapi, og nogle kan få immunterapi eller målrettet medicin – men det gælder kun, hvis deres kræft har bestemte genetiske forandringer. I Danmark er flere af de nye lægemidler endnu ikke godkendt.

Jesper Bøje Andersen har ledet et studie sammen med engelske forskere, som viste, at det miljø, kræften vokser i, har stor betydning for, hvor godt patienterne reagerer på behandlingen.

"Vi undersøgte patienternes transkriptomer (den totale samling af RNA-molekyler red.), og det var tydeligt, at der var forskel i de udtrykte gener hos longterm survivors og rapid progressors. Det dannede grundlag for at lave en prædiktiv score. Forskellene relaterede sig især til mikromiljøet omkring tumor, hvor sammensætningen af monocytter var meget forskellig de to patientgrupper imellem. Der var altså en tydelig kobling mellem tumormikromiljøet og patienternes respons på behandlingen med kemoterapi," siger Jesper Bøje Andersen.

Forskernes håb er, at man fremover kan ændre dette miljø, så flere patienter får gavn af behandlingen.

"Håbet er, at vi ved at påvirke mikromiljøet omkring tumoren – for eksempel ved at ændre monocytternes fænotype – kan konvertere rapid progressors til at blive longterm survivors. Vi arbejder også på at forstå B-cellelandskabet i galdevejskræft bedre."

Samtidig arbejdes der på at kombinere kemoterapi med immunterapi, da immunterapi kan påvirke samspillet mellem kræftceller og kroppens immunsystem.

"Så det næste naturlige skridt i vores studie er at undersøge responset, når vi kombinerer kemoterapi med en checkpoint-hæmmer. Immunterapi targeterer signalvejene mellem tumorceller og immunceller, hvorfor det er meget nærliggende at tænke, at tillæg af immunterapi påvirker mikromiljøet omkring tumor," siger Jesper Bøje Andersen.

Forskere håber også på at finde nye genetiske mål for behandling. Et eksempel er KRAS, som er en hyppig mutation ved galdevejskræft. Nye lægemidler er udviklet til andre kræftformer, og måske kan nogle af dem i fremtiden også bruges her. Et andet gen, TP53, er ændret hos op mod 40 procent af patienterne, men indtil videre findes ingen effektiv behandling.

Der forskes også i, hvordan man bedst får medicinen frem til kræftcellerne. Galdevejskræft vokser ofte spredt og infiltrerer andet væv, og det gør det svært at ramme kræften direkte.

"I modsætning til andre kræfttyper, hvor der kan observeres en tætpakket gruppe af tumorceller, viser kræft i galdevejene sig ofte ved et mere infiltrerende vækstmønster. Indimellem tumorcellerne ligger det stromale væv, hvilket gør det svært at targetere tumorcellerne – og især at få ramt på alle tumorcellerne," siger Jesper Bøje Andersen.

Det betyder, at forskerne nu overvejer, om man i stedet kan målrette behandling mod det væv, som omgiver kræftcellerne.

"En strategi kunne være at målrette lægemidler mod overflademarkører på nogle af de celler, der udgør det stromale væv, for eksempel antistoflægemiddelkonjugater (ADC’er). På den måde kunne vi opnå, at lægemidlerne blev dirigeret det rette sted hen – hvorefter giftstoffet kunne frigives og slå tumorcellerne ihjel."

Et andet vigtigt forskningsområde er udvikling af nye metoder til at opdage sygdommen tidligere. Ofte bliver galdevejskræft først opdaget, når det er for sent at operere.

"Vores håb er at finde én diagnostisk markør, der kan være tungen på vægtskålen. Men det er et naivt håb! Det mest sandsynlige er, at vi på et tidspunkt definerer en kombination af variabler – både molekylære, biokemiske og kliniske – som kan detektere kræft i galdevejene. Men for at nå dertil er vi nødt til at forstå de enkelte faktorer bedre for at kunne vurdere, om de potentielt er interessante i et samlet billede," siger Jesper Bøje Andersen.

Også betændelsestilstande ser ud til at spille en rolle i sygdommens udvikling. Derfor måles der blandt andet på niveauet af signalstoffet IL-6 i blodet.

"Vi har vist, at niveauet af IL-6 i blodbanen er en bedre prognostisk biomarkør end CA19-9, som ellers er den biomarkør, der er den eneste, der bruges diagnostisk og prognostisk aktuelt. Vi ser imidlertid patienter, som er negative for CA19-9 (Lewis-antigen-negative red.), og der er behov for markører med en større sensitivitet," siger Jesper Bøje Andersen.

Forskere forsøger også at finde måder at forudsige, hvordan den enkelte patient vil reagere på en bestemt behandling. Det kan for eksempel være immunterapi, hvor man endnu ikke har fundet sikre tegn på, hvem der får gavn af behandlingen.

"Vi har for eksempel ingen entydige og veldokumenterede responsmarkører for patienter i behandling med immunterapi. Vi har tænkt, at PD1 – eller PDL1-ekspression, høj mutationsbyrde og mikrosatellitinstabilitet (MSI) var markører, vi kunne navigere efter og prædiktere et respons ud fra. Desværre er det langt fra altid entydigt. Så vi er stadig i tvivl om, hvordan vi identificerer patienter, der med størst sandsynlighed vil respondere godt på immunterapi – i hvert fald inden for galdevejskræft," siger Jesper Bøje Andersen.

For at lykkes kræver det samarbejde mellem mange aktører. Jesper Bøje Andersen samarbejder både med udenlandske og danske forskere og læger og med medicinalindustrien.

"Det er vigtigt at have gode kollegaer og fælles interesser med klinikerne. Vi samarbejde både internationalt, men selvfølgelig også med danske lægerne på de lokale hospitalsafdelinger. Det er essentielt. Desuden er det også en vigtig nødvendighed at samarbejde med industrien," siger Jesper Bøje Andersen.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Epigenetisk terapi kan være rambuk til at øge effekt af eksisterende behandlinger mod galdevejskræft på Onkologisk Tidsskrift.