Bo Porse forklarer, at en ny type lægemidler kan give helt nye muligheder i kræftbehandling ved at ramme proteiner, som hidtil har været uden for rækkevidde. Det kan betyde bedre behandlingsmuligheder for patienter, hvor der i dag mangler effektive løsninger. "Potentialet er kæmpestort," siger han. Foto: Magnus Møller
Tårnhøje forventninger: Helt ny klasse af lægemidler river kræftcellers forsvarsværker fra hinanden
En ny type medicin kaldet PROTACs kan betyde et kæmpe gennembrud inden for kræftbehandling. Det skyldes, at PROTACs kan angribe kræftproteiner, som indtil nu har været umulige at ramme med almindelige lægemidler. Det kan blive en gamechanger, lyder forudsigelsen.
Protein degraders – typisk omtalt som PROTACs – er navnet på en ny klasse af stoffer, som med hastige skridt vinder terræn. De nye stoffer rummer potentialet til at udvide behandlingsmulighederne på tværs af samtlige kræftformer, da de kan målrettes ændringer i kræftcellerne, som hidtil har været umulige at ramme med nuværende lægemidler. De virker ved at få cellen selv til at nedbryde de skadelige proteiner, som driver kræftsygdomme. Det gør dem rigtig interessante, og forventningerne til dem er tårnhøje.
”Potentialet er kæmpestort. PROTACs kan føre til gennembrud inden for behandling af kræftsygdomme, hvor vi i dag har et stort unmet need. Med PROTACs begynder vi at kunne targetere proteiner, vi ikke har kunnet ramme med de lægemidler, vi har tilgængelige i dag. Og det udvider paletten af muligheder helt enormt. Det er en virkelig, virkelig spændende udvikling, vi er vidner til,” siger Bo Porse, professor i molekylær onkologi og laboratoriechef ved Finsen Laboratoriet på Rigshospitalet.
Bo Porse og hans forskningsgruppe har i næsten seks år undersøgt, hvordan PROTACs fungerer i laboratoriet. De har blandt andet brugt PROTACs til at teste, om de effektivt kan fjerne bestemte proteiner i genetisk ændrede kræftceller. Det hjælper forskerne med at identificere, hvilke proteiner der kan være gode mål for fremtidige behandlinger.
Helt ny tankegang
PROTACs adskiller sig markant fra traditionel kræftmedicin ved, at de ikke bare blokerer kræftproteinernes aktivitet – de sørger faktisk for at fjerne proteinerne helt fra cellerne.
Ifølge Luca Laraia, lektor ved Danmarks Tekniske Universitet (DTU), er den nye metode banebrydende:
”PROTACs er en del af en terapeutisk strategi, som vi kalder ’induced proximity’, hvilket refererer til, at to proteiner bringes sammen med et terapeutisk formål. Det er for tidligt at sige, om PROTACs vil revolutionere kræftbehandlingen, men ’induced proximity’ er uden tvivl en revolutionerende måde at tænke behandling på, og vi vil se mange spændende opdagelser inden for det felt i fremtiden,” siger han.
’Induced proximity’ betyder, at to forskellige molekyler bringes tæt sammen, så det ene (PROTAC) kan få det andet (kræftproteinet) nedbrudt af cellens eget nedbrydningssystem.
Fra 10 til 100 procent
Traditionelle lægemidler kan i dag kun ramme omkring 15 procent af kroppens proteiner. Med PROTACs kan det potentielt blive 100 procent.
”Et slag på tasken er, at vi med de traditionelle small molecules i dag teoretisk kan targetere maksimalt 15 procent af det humane proteom. Hvem siger, at alle de mest relevante targets ligger i de 15 procent? Det gør de ikke! De ligger fordelt bredt ud over forskellige klasser af proteiner. Med PROTACs får vi i teorien mulighed for at udvide fra 15 til 100 procent ved at targetere helt nye klasser af proteiner. Jeg kan ikke forestille mig andet end, at det vil få enormt stort impact,” siger Bo Porse og fortsætter:
”Udviklingen vil formentlig ikke spejle dén, der har fundet sted på det immunterapeutiske område, hvor få potente lægemidler har ført til store og hurtige behandlingsfremskridt på tværs af mange kræftformer. Med PROTACs vil der være tale om en langsom revolution, hvor fremskridtene sker ét efter ét. Der findes selvfølgelig targets, som går igen i en lang række kræftformer, men generelt vil det være sådan, at der skal udvikles rigtig mange forskellige lægemidler mod rigtig mange targets – til gengæld kan udviklingen gå ret hurtigt.”
Flere potentielle fordele
En anden vigtig fordel ved PROTACs er, at de kun kortvarigt behøver at binde sig til kræftproteinerne. Herefter mærkes proteinet til nedbrydning, og PROTAC’en kan frigives og genbruges.
”At PROTACs kun behøver at binde target længe nok til, at kræftproteinet er blevet mærket med ubiquitin – og herefter kan frigives og arbejde videre andetsteds – betyder med al sandsynlighed, at PROTACs kan gives i en lavere dosering," siger Luca Laraia.
Ubiquitin er et mærke, cellen bruger til at vise, at et protein skal nedbrydes.
Denne mekanisme reducerer risikoen for bivirkninger og resistens, som ofte ses ved traditionel kræftmedicin.
De første PROTACs er tæt på at nå patienterne
Selvom PROTAC-teknologien stadig er ny, testes flere stoffer allerede på patienter med blandt andet bryst- og prostatakræft. Det første PROTAC-lægemiddel kan potentielt nå markedet inden for få år.
I øjeblikket er flere PROTAC-lægemidler i kliniske forsøg. Ét af de mest lovende er vepdegestrant, der afprøves til behandling af brystkræft. Derudover testes ARV-766 mod prostatakræft, og flere andre er på vej. Et fase III-studie, som er den sidste testfase inden eventuel godkendelse, er allerede i gang for vepdegestrant.
”Det første paper om PROTACs blev publiceret tilbage i 2001, og nu er der allerede en række kandidater i klinisk afprøvning. Når vi taler lægemiddeludvikling, er det faktisk en ret hurtig proces,” siger Bo Porse.
Eksperterne forventer, at PROTACs især kan forbedre behandlingen af kræftformer, der i dag hurtigt udvikler resistens mod nuværende medicin. Det gælder blandt andet prostata- og brystkræft.
Potentialet rækker langt ud over kræft
Perspektiverne for PROTACs stopper dog ikke ved kræftbehandling. Luca Laraia og hans forskningsgruppe undersøger allerede, hvordan metoden også kan bruges til neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons, samt til behandling af resistente bakterieinfektioner.
”Der foregår til alle tider mest ny lægemiddeludvikling på kræftområdet, men applikationerne inden for alle mulige andre sygdomsområder er principielt tilsvarende. Vi har jo et utal af sygdomme, som på den ene eller anden måde drives af, at cellerne udtrykker noget, som forårsager skade i en given kontekst,” siger Bo Porse.
”Vi står på et tidspunkt i historien, hvor kunstig intelligens for alvor har slået igennem. Vi har AI-prædikterede proteinstrukturer for samtlige proteiner i det humane proteom, og vi har modeller, der kan forudsige, hvad der sker i cellerne, hvis bestemte mutationer introduceres. Det gør udvikling af nye stoffer betydeligt lettere, end det tidligere har været. Det er en slags ’perfect storm’, hvor teknologierne støder sammen på det helt rigtige tidspunkt. Vi kommer til at være vidner til, at den hastighed, hvormed lægemidler udvikles, eskalerer de kommende år,” siger han.
Så langt er forskningen med PROTAC-lægemidler
ProstatakræftProstatakræft kan vokse, fordi sygdommen udnytter et bestemt hormon (androgener) til at stimulere væksten af kræftceller. Forskere tester derfor en ny type medicin, kaldet AR-degraders, der kan nedbryde det protein, som androgener binder sig til, og dermed bremse sygdommen.
I 2023 blev fem forskellige AR-degraders testet i kliniske studier. To af dem – bavdegalutamid og ARV-766 – er længst i udviklingen. Foreløbige resultater tyder på, at ARV-766 er mere lovende, både når det gælder effekt og bivirkninger. Det har fået forskerne til at satse på at teste ARV-766 i et større studie frem for at fortsætte udviklingen af bavdegalutamid.
I et studie, der omfattede patienter med fremskreden prostatakræft, viste ARV-766 lovende resultater: Hos 41 procent af deltagerne faldt niveauet af PSA (et protein, der måler sygdomsaktivitet), mens andelen var 50 procent for en særlig undergruppe af patienter. Bivirkningerne var milde, og ingen oplevede alvorlige bivirkninger.
BrystkræftNogle former for brystkræft er afhængige af hormonet østrogen for at vokse. Men de nuværende behandlinger, der blokerer østrogenreceptorerne, virker ikke altid godt nok, og mange patienter udvikler modstandsdygtighed mod behandlingen. Her undersøger forskere, om PROTAC-lægemidler kan gøre en forskel.
To lægemidler er under udvikling: vepdegestrant og AC-682. Vepdegestrant er længst i processen og er blevet testet i et studie med patienter, der havde fremskreden brystkræft. 40 procent af deltagerne oplevede en reduktion i deres kræftsygdom, når vepdegestrant blev kombineret med en anden behandling (palbociclib).
I et andet studie fik patienter vepdegestrant alene i to forskellige doser. For dem, der tidligere havde fået mange behandlinger, var der en vis effekt, især hos patienter med en bestemt mutation. Studiet har ført til, at vepdegestrant nu testes i et større studie, hvor den sammenlignes med den nuværende standardbehandling.
Blodkræft (B-celle maligniteter)Visse former for blodkræft skyldes overaktive B-celler, en type immuncelle. Der findes allerede lægemidler, der hæmmer et vigtigt protein i disse celler, kaldet BTK. Men med tiden udvikler mange patienter en mutation, der gør dem resistente over for behandlingen.
Forskere arbejder derfor på en ny type medicin, BTK-degraders, der kan nedbryde proteinet i stedet for blot at hæmme det. Fire sådanne lægemidler testes lige nu, hvoraf NX-2127 er længst fremme.
I et studie med patienter, som havde fået flere tidligere behandlinger, havde 33 procent af deltagerne en målbar effekt af NX-2127. Lægemidlet ser ud til at kunne nedbryde BTK og virke, uanset om patienterne har resistensmutationer eller ej. Bivirkningerne var overkommelige, men en enkelt patient oplevede kognitive problemer ved den højeste dosis.
Artiklen er en omskrevet og forkortet udgave af en artikel, der oprindeligt er udgivet i Hæmatologisk Tidsskrifts og Onkologisk Tidsskrifts trykte magasin fra december 2024.