For at forstå den revolution, Casgevy repræsenterer, er det vigtigt først at forstå CRISPR-Cas9-teknologien. CRISPR-Cas9 fungerer som en form for molekylær saks, der giver forskere mulighed for præcist at redigere dele af genomet ved at fjerne, tilføje eller ændre sekvenser af DNA. Det åbner op for muligheden for at rette direkte i de gener, der forårsager genetiske sygdomme, hvilket gør det til en potentiel kur mod en række tilstande.
Casgevy er målrettet mod to specifikke genetiske blodsygdomme: seglcellesygdom og β-thalassæmi. Begge sygdomme påvirker hæmoglobinet, et protein i de røde blodlegemer, som er afgørende for transporten af ilt rundt i kroppen. Seglcellesygdom karakteriseres ved, at de røde blodlegemer antager en stiv, seglformet struktur, der kan blokere blodgennemstrømningen og forårsage smerte samt andre komplikationer. β-thalassæmi medfører en reduceret produktion af hæmoglobin, hvilket fører til anæmi, træthed og i alvorlige tilfælde organskader.
I januar anbefalede det europæiske lægemiddelagentur EMA’s komité for lægemidler til mennesker (CHMP) at tildele Casgevy (også kendt som exagamglogene autotemcel eller exa-cel) en betinget markedsføringstilladelse, og nu har Europa-Kommissionen så givet den banebrydende genterapi det sidste skub ud på det europæiske marked. Den beslutning kan vi kun være utroligt glade for, siger Andreas Glenthøj, overlæge, klinisk lektor og leder af Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet.
”For mange klinikere og patienter repræsenterer genterapi en årtier gammel drøm. Og nu har vi en genterapi, der er så effektiv, at den er blevet godkendt af lægemiddelmyndighederne i både England, USA og Europa. Det er utrolig glædeligt,” siger han.
”På ASH 2023 (kongres for specialister i blodsygdomme, red.) så vi opdaterede data fra registreringsstudierne, og de viste, at 91 procent af patienterne med β-thalassæmi blev transfussionsfrie efter en enkelt behandling, og ingen patienter med seglcellesygdom blev indlagt med vaso-okklusive kriser efter at have fået exa-cel. Så man må sige, at det er en yderst effektiv terapi, og det er svært ikke at være meget optimistisk på patienternes vegne.”
I modsætning til traditionelle behandlinger, der ofte fokuserer på at lindre symptomerne på seglcellesygdom og β-thalassæmi, har Casgevy en mere fundamentalt målrettet tilgang ved direkte at adressere den genetiske årsag til disse sygdomme. Dette repræsenterer et betydeligt fremskridt og giver håb om en mere effektiv og måske endda kurativ behandling.
Casgevy er en behandling, der hjælper med at øge produktionen af en særlig type hæmoglobin, som normalt findes hos spædbørn, ved at ændre et lille stykke af kroppens gener. Hæmoglobin er et vigtigt protein i de røde blodlegemer, der transporterer ilt fra lungerne til resten af kroppen og bringer kuldioxid tilbage til lungerne, så det kan udåndes. Ved at tage nogle af patientens egne blodstamceller, ændre dem i laboratoriet, og derefter give dem tilbage til patienten, kan behandlingen øge mængden af denne særlige hæmoglobin. Dette er særligt gavnligt for personer med visse blodsygdomme som β-thalassæmi og seglcellesygdom, da en øget mængde af denne hæmoglobin kan forbedre deres evne til at transportere ilt, hvilket fører til en bedre helbredstilstand.
Omkostningsfuld behandling
Europa-Kommissionen har givet grønt lys til den nye behandling på baggrund af positive resultater fra flere store undersøgelser. Disse undersøgelser omfattede forskellige faser af test på patienter med de to forskellige blodsygdomme: β-thalassæmi og seglcellesygdom.
I en af undersøgelserne for β-thalassæmi fik 54 patienter behandlingen, men kun 42 af dem havde været med i studiet længe nok til at blive inkluderet i den endelige vurdering. Blandt disse kunne 39 patienter klare sig uden blodtransfusioner i mindst et år efter at have modtaget behandlingen. De tre andre så også en forbedring og havde brug for færre blodtransfusioner.
For seglcellesygdom viste opdaterede resultater fra en anden undersøgelse, at alle 42 patienter, der havde været med længe nok til at blive vurderet, ikke oplevede smertefulde anfald kendt som seglcellekriser i mindst et år efter behandlingen. Ingen af disse patienter havde brug for at blive indlagt på hospitalet for problemer relateret til deres sygdom i den periode.
Selvom disse resultater er lovende, er der stadig usikkerhed om, hvorvidt behandlingen kan mindske risikoen for slagtilfælde og organskader over tid eller forlænge patienternes liv. Sikkerheden ved langtidsbrug af behandlingen er også stadig et åbent spørgsmål, da opfølgningen ikke har været i gang særlig længe.
”Genterapien i sig selv lader ikke til at have alvorlige bivirkninger, men patienterne skal igennem noget, der svarer til en autolog stamcelletransplantation forud for, at de får genterapien – og det er der omkostninger ved. Den samlede cost-benefit-ratio vil formentlig være attraktiv for langt de fleste patienter, men der er en bagside af medaljen, og det skal vi være ærlige over for patienterne omkring,” siger Andreas Glenthøj.
Om vi når dertil, hvor danske patienter skal tage stilling til, om de ønsker at blive behandlet med exa-cel, det er endnu meget usikkert, vurderer Andreas Glenthøj.
”Jeg håber meget, at der bliver skabt tilgængelighed for danske patienter – og for patienter i resten af Europa. Men historien med Zynteglo gør mig i tvivl. Zynteglo nåede aldrig frem til vurdering i Medicinrådet, førend behandlingen blev trukket tilbage i EU. Men andre europæiske organer nåede at vurdere genterapien, og de fleste sagde nej på grund af den høje pris. Så om det set i et samfundsøkonomisk perspektiv vil give mening at anbefale exa-cel, det må tiden vise. Det er heldigvis ikke mit bord,” siger han.
”Jeg kan som læge blot konstatere, at der er tale om livstruende og svært invaliderende sygdomme, hvor den nuværende standardbehandling er omfattende såvel som omkostningstung.”
Bekymringer om sikkerheden
Som Andreas Glenthøj antyder ovenfor, har genterapier til hæmoglobinsygdomme hidtil haft hårde vilkår i Europa. EC tildelte i maj 2019 en betinget markedsføringstilladelse til Zynteglo (betibeglogene autotemcel), som var den første genterapi til β-thalassæmi, der blev sendt ud på det europæiske marked. Marts 2022 trak Europa-Kommissionen imidlertid markedsføringstilladelsen tilbage igen på foranledning af firmaet bag Zynteglo, Bluebird Bio.
”Genterapier er komplicerede produkter, der ikke kan hives ned fra hylden på apoteket. Jeg brugte i selskab med dygtige kollegaer tre år på at få certificeret Rigshospitalet til at kunne behandle patienter med Zynteglo. Det var en omstændelig proces, og jeg var skuffet, da produktet blev trukket fra det europæiske marked. Men nu er forarbejdet gjort, og det vil ikke til at tage lige så lang tid at få certificeret Rigshospitalet til andre genterapier,” siger Andreas Glenthøj.
I februar 2021 stoppede firmaet Bluebird Bio midlertidigt salget af Zynteglo, fordi de var bekymrede for mulige sikkerhedsproblemer. Bekymringen kom frem, da et andet produkt fra Bluebird Bio, som blev lavet med den samme teknologi som Zynteglo, blev mistænkt for at kunne føre til udviklingen af en form for kræft. Selvom det aldrig blev bevist, at Zynteglo kunne forårsage denne type kræft, besluttede Bluebird Bio sig for at stoppe salget af medicinen i Europa i 2022, officielt af kommercielle årsager. Tyskland var det eneste land i Europa, der faktisk begyndte at bruge Zynteglo som en del af et godkendelsesstudie, og kun et meget lille antal patienter nåede at modtage behandlingen.
Nogle forskere har udtrykt bekymring for genotoksicitet ved CRISPR-Cas9-baserede genterapier. Er der grund til at være bekymret for sikkerheden ved exa-cel?
”Indtil videre har vi ikke set nogen bekymrende sikkerhedssignaler. Genediteringsteknologien er over årene blevet mere præcis, og CRISPR-Cas9-baserede terapier editerer meget nølagtigt i det genetiske materiale. Så den teoretiske bekymring for udvikling af sekundær kræft er yderst begrænset,” siger Andreas Glenthøj.
Ingen tegn på genotoksicitet
Patienterne vil, siger Andreas Glenthøj, få intensiv kemoterapi forud for genterapien for at slå den eksisterende knoglemarv ihjel. Og kemoterapi er, som bekendt, associeret med en øget risiko for sekundær kræft senere i livet.
”Det kan vi ikke forhindre med den nuværende generation af forbehandling, der er baseret på kemoterapi. Men skal jeg vurdere risikoen og forholde den til, hvad patienterne gennemgår af komplikationer og kroniske organskader relateret til deres sygdom, så mener jeg stadig, at bivirkningsprofilen er favorabel. Patienterne opnår en bedre livskvalitet og en mindre samlet risiko for helbredsproblemer – og kan potentielt blive noget, der minder om kureret for deres sygdom,” siger han.
Andreas Glenthøj vurderer, at den mest indgribende bivirkning ved de genterapeutiske behandlinger er, at den intensive forbehandling med kemoterapi beskadiger kvinders æggestokke, hvorfor kvinder, som ønsker at få børn, skal have udtaget og præserveret æggestokke og ovarier forud for behandlingen.
