Pembrolizumab kan ellers nedsætte risikoen for tilbagefald sammenlignet med den nuværende standardbehandling, som udelukkende består af kontrolbesøg. Det viser fase III-studiet Keynote-564, som ansøgningen til Medicinrådet baserer sig på.
Men det er ikke nok til en anbefaling, mener Medicinrådet, som begrunder afslaget med, at der er kort opfølgningstid, og at det ikke er dokumenteret, at behandlingen kan forlænge patienternes liv. Samtidig, skriver Rådet, er behandling med pembrolizumab forbundet med betydelige bivirkninger, som kan være langvarige og behandlingskrævende.
”Min første reaktion er skuffelse, selvom jeg nok havde frygtet, at det ville ende sådan her,” siger Niels Fristrup om Medicinrådets afgørelse. Han er afdelingslæge på Kræftafdelingen ved Aarhus Universitetshospital. Han fortsætter:
”Det er et flot og veludført studie, som viser en højsignifikant reduktion af risikoen for tilbagefald. Medicinrådet efterlyser data for OS (samlet overlevelse, red.), men her behandler vi altså en sygdom med en række efterfølgende behandlingsmuligheder ved tilbagefald, og derfor vil det tage enormt lang tid at opnå modne OS-data. Der er meget få dødsfald ved 30 måneders opfølgning, men vi ser en klar forskel mellem de to grupper.”
Ser man på OS i Keynote-564, var der efter mediant 30,1 måneders opfølgning 23 dødsfald i pembrolizumab-armen (4,6 procent) og 43 dødsfald i placeboarmen (8,6 procent). Men ifølge Medicinrådet er det ikke muligt at konkludere, hvilken effekt pembrolizumab har på OS sammenlignet med placebo grundet få hændelser i Keynote-564.
I strid med det femte princip
Medicinrådets afslag ledsages af en opfordring til ansøgeren MSD om at vende tilbage, når der foreligger data med længere opfølgningstid, som kan belyse, om den nedsatte risiko for tilbagefald forbedrer patienternes overlevelse.
Det er dog problematisk at skulle vente på overlevelsesdata i denne patientpopulation, mener Niels Fristrup.
”Det femte princip for prioritering af sygehuslægemidler handler om hurtig ibrugtagning af ny og effektiv medicin. Hvis man absolut vil vente på, at OS-data modner, så accepterer man, at der er en flerårig forsinkelse på ibrugtagning af medicin, da der er lang tid til, de data er modne. Når man i en adjuverende setting, hvor der er mange efterfølgende behandlingsmuligheder, absolut vil have OS-data, så erkender man, at man ikke kan eller vil opfylde det femte princip.”
Ifølge Niels Fristrup er der god mening i at vægte reduktion af tilbagefald højt, når man vurderer effekten af en adjuverende behandling.
”Når man er opereret for kræft, vil det også have betydning, hvor stor risikoen er for tilbagefald. Hvis vi kan forhindre tilbagefald i en betydelig del af den opererede gruppe, så kan de fortsat være på arbejdsmarkedet og bidrage til samfundet. De har ikke det psykologiske stress, som det medfører at blive metastatisk syg, og de skal ikke have den dyre behandling, som kræves i senere linjer. Der er alle mulige afledte fordele af at kunne forhindre tilbagefald.”
Færre tilbagefald
Keynote-564 er det første fase III-studie, som har undersøgt en checkpointhæmmer som adjuverende behandling af nyrekræftpatienter i øget risiko for tilbagefald efter nefrektomi. Pembrolizumab blev sammenlignet med placebo, hvilket er i overensstemmelse med den kliniske praksis i Danmark, hvor patienter ikke tilbydes medicinsk behandling efter operation. Studiet inkluderede 994 patienter.
Det primære endepunkt for adjuverende behandling af nyrekræft er at reducere risikoen for tilbagefald, hvilket lykkedes i Keynote-564. Efter 24 måneders medianopfølgning havde patienter, der fik pembrolizumab, 32 procent mindre risiko for tilbagefald eller død (sygdomsfri overlevelse, DFS) sammenlignet med patienter, der fik placebo. DFS-raten efter 24 måneder var 77,3 procent i pembrolizumab-armen og 68,1 procent i placeboarmen.
Godkendt i EU og Storbritannien
I forbindelse med producenten MSD’s ansøgning til EMA efterspurgte agenturet en opdateret analyse med seks måneders yderligere opfølgning. Det resulterede i en median opfølgningstid på 30,1 måneder, hvilket styrkede resultaterne yderligere med en HR på 0,63 (95 % CI 0,50-0,80, p<0,0001). Det vil sige en relativ reduktion i risikoen for recidiv på henholdsvis 32 procent og 37 procent efter 24 og 30 måneders opfølgning.
EMA godkendte adjuverende pembrolizumab i december 2021, og i september 2022 fulgte britiske NICE trop.
Risiko for overbehandling
En del af Medicinrådets begrundelse for afslaget er som bekendt, at behandling med pembrolizumab er forbundet med betydelige bivirkninger.
I Keynote-564 oplevede 18,9 procent af patienterne i interventionsarmen grad 3+-bivirkninger mod 1,2 procent i kontrolarmen. Numbers needed to treat (NNTT)-beregninger viser ifølge Medicinrådet, at 10 patienter skal behandles for at undgå ét tilbagefald inden for de første 24 måneder.
”Derfor er det væsentligt at tage med i betragtningen, at adjuverende pembrolizumab er en tillægsbehandling, og at hovedparten af patienterne vil modtage unødig behandling og alene udsættes for bivirkninger. Det betyder, at der er risiko for overbehandling af nogle patienter,” konkluderer Medicinrådet.
Niels Fristrup påpeger, at NNTT-kalkylen bliver noget bedre, når man ser på undergrupper af patientpopulationen.
”Hvis man dykker ned i data, kan man faktisk se, at man har størst effekt af pembrolizumab hos de unge patienter, i de tilfælde, hvor kræften er mest aggressiv, samt i den undergruppe af patienter, som har fået fjernet metastaser på operationstidspunktet. I gruppen af patienter, hvor man har fjernet en metastase for at gøre dem sygdomsfri, er reduktionen i risiko for tilbagefald 72 procent. Det er helt vilde tal, og man kan diskutere, hvilke undergrupper der har bedst gavn af at få behandlingen, og hvor NNTT er acceptabelt.”
En ud af fem får tilbagefald
Ifølge Dansk Renal Cancer Gruppes årsrapport fra 2020 var der 979 nye tilfælde af nyrekræft diagnosticeret i 2020, hvoraf cirka 85 procent havde lokaliseret eller lokalavanceret kræft. Over 22 procent af patienter behandlet med kurativt intenderet kirurgi oplever tilbagefald inden for 5 år, og den øgede risiko for tilbagefald er vedvarende men dog aftagende over tid. For patienter med lokaliseret eller lokalavanceret nyrekræft er 1- og 5-årsoverlevelsen henholdsvis 96,1 procent og 78,3 procent.
