Sundhedspolitisk Tidsskrift

Kirurgi helbreder kræft - men skader immunforsvaret. Gögenur vil finde en løsning

25 pct. af opererede kræftpatienter får tilbagefald, mens en tilsvarende andel rammes af forskellige slags komplikationer til kirurgien, der kan medføre genindlæggelser eller fornyet kirurgi. 

Det skyldes først og fremmest, at kirurgien nedsætter kroppens immunforsvar i en grad, så tilbageværende kræftceller og andre latente sygdomstilstande får frit spil.

Det fortæller Ismail Gögenur, der som professor, dr. med. og overlæge ved Sjællands Universitetshospital i Køge står i spidsen for forskning, som skal munde ud i en palette af effektive metoder og værktøjer til at forebygge tilbagefald eller alvorlige komplikationer efter cancerkirurgi.

”Det handler om at optimere kræftpatienterne til operationen. Og her er immunforsvaret et sprog på tværs af de problemer, vi har. Immunforsvaret er i centrum både med hensyn til komplikationer og i forhold til risikoen for at udvikle tilbagefald af kræftsygdommen. Så det, vi prøver at blive gode til, er at identificere risikopatienterne og udvikle forebyggende behandlinger til dem,” siger Ismail Gögenur. 

At finde ud af, hvad der skal til for at nedbringe risikoen, er ikke let, eftersom gruppen af kræftpatienter er meget heterogen. Derfor efterlyser han og hans kolleger en tilgang, der virker uanset den store variation, der er mellem tykke og tynde, gamle og unge - en tilgang, der kan imødekomme den store forskel, vi står overfor til dagligt. En tilgang der vil være mere behov for i den nærmeste fremtid, hvor hver fjerde patient med endetarmscancer vil være under 50 år, mens hver 10. patient med tyktarmscancer vil være under 50 år. 

”Det er en faretruende udvikling. Og det vil sige, at de forebyggende tiltag skal kunne spænde over hele det spektrum af den tiltagende gruppe forholdsvis unge kræftpatienter samt en stor gruppe af ældre kræftpatienter med kroniske sygdomme,” siger han.

Søvnstudier banede vejen

Ismail Gögenur fik øjnene op for, at selve cancerkirurgien kunne medføre et fatalt dyk i immunforsvaret, mens han endnu forskede i søvn og døgnrytmer for et årti siden. Da hans disputats handlede om døgnrytmeforstyrrelser i forhold til kirurgi, som ved lokal kræftsygdom er langt den mest effektive kræftbehandling, læste han også meget om de forskellige kræftsygdomme, der ofte udløses af oxidativt stress og om hormonet melatonins evne som antioksidant. Her faldt han over studier, der tydede på, at melatonin i hvert fald hos nogle patienter havde en forebyggende effekt mod kræft. 

”Dengang gik jeg jo rundt og syntes, at det var så fantastisk, at vi kunne helbrede kræftpatienter ved kirurgi. Men da gik det op for mig, at selve kirurgien var en del af problemet, fordi det traume, som patienterne får af selve kirurgien, igangsætter en negativ immunspiral,” siger Ismail Gögenur. Det fik ham til at fundere over, hvordan han kunne modulere det påførte traume, så det ikke betød noget for patienten på lang sigt. 

”At fjerne selve kirurgien kommer ikke på tale, da det uden sammenligning er den mest effektive kræftbehandling. Så derfor er den eneste mulighed at forsøge at optimere patienten så meget som muligt før kirurgien. Det var derfor, at jeg valgte at dreje mit forskningsfelt i retning mod at finde måder at optimere den enkelte patient før kirurgien,” siger Gögenur.

Forskel på ung og gammel

Kræftpatienter udgør tilsammen en stor, heterogen gruppe af patienter med forskellige slags sårbarheder. Derfor er der også stor forskel på, hvilke typer af forebyggende tiltag f.eks. unge og ældre kræftpatienter har gavn af.

Hos ældre må man ifølge Ismail Gögenur lægge ud med at besvare spørgsmålet: hvad er den ældre patients største problem i forhold til kirurgisk kræftbehandling - hvordan får kirurgerne dem bedst igennem operationen uden komplikationer.

”Hvad er bedst for gamle fru Hansen på 85 år, som både har sukkersyge, forhøjet blodtryk og er i dårlig form og måske oven i købet har tabt sig som en følge af sin cancersygdom - det er at sørge for, at hun får ernæring, infusioner af jern ved jernmangel og fysisk træning flere gange om ugen i tiden op til operationen,” siger Ismail Gögenur, der nævner, at det kan være nødvendigt at udskyde operationen med fire-seks uger for at sikre, at patienterne opnår tilstrækkelig god effekt af de forebyggende tiltag. Det kræver så, at man for disse patienter må leve med at bryde den maksimale ventetid på 14 dage.

”Sådanne optimerende tiltag er typisk kun relevant hos ældre patienter. Hos de yngre patienter med aggressive tumorer går opgaven snarere ud på at booste immunsystemet til bedre at kunne bekæmpe denne specifikke form for tumor. Her spørger vi os selv, hvordan vi bedst kan snyde kræften ved at give behandling, der kan sætte gang i cellulære forandringer, som gør immunsystemet i stand til at opdage kræftsygdommen. Det er helt andre hamre, vi skal slå med i forhold til hvad vi brugte mod kræften hos den ældre patient.”

Systematisk afklaring

De seneste år har Ismail Gögenur og hans kolleger afprøvet mange forskellige potentielt forebyggende behandlinger på kræftpatienter, der venter på at blive opereret. Én af dem går ud på at sprøjte en influenza-vaccine direkte ind i tumoren for at lokke immuncellerne til at bevæge sig lige præcis derhen, hvor kræftcellerne er. En anden strategi er gennem 20 dage at give patienten metformin, som i studier har vist sig at kunne udløse celledød på en måde, så immunsystemet opdager det og iværksætter et forsvar mod kræftcellerne. Endelig tester forskerne, hvor stor en celledød, de kan opnå i tumoren ved hjælp af elektroporation, der går ud på kortvarigt at give tumoren elektrisk strøm. 

”Hvert forebyggende indgreb har sit eget håndtag i immunsystemet. Vi forsøger at undersøge, om nogle af alle disse mange tilgange er i stand til at ændre det miljø, som tumoren er i, så tumorcellerne bliver mere synlige for immunsystemet og sekundært at hjælpe det ofte udtrættede immunsystem til at kunne bekæmpe kræften,” siger han og tilføjer, at han og hans kolleger kan måle de forskellige tiltags effekt ved at undersøge tumorvævet, når det i sidste ende er fjernet ved operation. 

”Hvis det i laboratoriet viser sig, at vores tiltag har kunnet udløse celledød blandt kræftcellerne, er næste skridt at finde ud af, hvilke patienter, der har særlig gavn af behandling givet som monoterapi eller i kombination med flere andre behandlinger. Det er det, vi gennem en årrække har forsøgt at gøre ved systematisk afklaring,” siger Gögenur. 

Metformin kickstarter en forandring

Han løfter sløret for, hvad hans gruppe indtil videre har fundet ud af.

”Forebyggende behandling med metformin udspringer af tidligere epidemiologiske studier, som har vist en overlevelsesgevinst hos de patienter, som fik metformin i relation til operationen. Uanset om det drejer sig om studier på befolkningsniveau eller mindre studier på patientgrupper med øre-næse-hals- og gynækologiske cancere, så tyder resultaterne på, at metformin kan igangsætte gavnlige forandringer i patienternes tumorer,” siger han.

Ismail Gögenur refererer til et væld af eksperimentelle studier på mus, rotter og cellemodeller, der allerede har vist, at metformin kickstarter en forandring i kræftcellerne og immunsystemet, som gør, at man kan forvente en gavnlig effekt hos patienter. Han fortæller, at det var med udgangspunkt i al denne støttende videnskab, at han og hans kolleger for nylig gennemførte et lodtrækningsstudie med 48 patienter, der var designet til at vise, hvor stor en forebyggende effekt, man kunne opnå med metformin. 

”Det studie afsluttede vi i september måned. Nu er vi i gang med at lave den opfølgende dataanalyse, der skal belyse, om denne form for forebyggende behandling har en effekt,” siger Ismail Gögenur. Han nævner, at metforminen hæmmer den såkaldte mTOR-signalvej, der spiller en vigtig rolle i kræftcellernes celledeling. Når denne signalvej er hæmmet, får cancercellerne betydeligt sværere ved at dele sig. Det betyder, at celledelingen i kræftcellerne ikke er så aktiv, som hvis ikke patienten havde fået metformin.

Immunforsvaret går til angreb

Forskerne har en forestilling om, at hæmningen af denne signalvej også medfører en celledød i kræftcellerne, som dermed pludselig bliver synlige for kroppens immunforsvar. Celledøden udløser antigener på kræftcellernes overflade, som immunforsvaret ikke har set før. Det får immunforsvaret til at iværksætte et immunrespons, så immunforsvarets celler går til angreb på kræftceller, som har formået at holde sig under radaren. Denne mekanisme kan efter alt at dømme kunne sættes i værk for alle de kræftknuder, hvor mTOR-pathway spiller en væsentlig rolle for cellernes vækstmønster, siger Ismail Gögenur. 

”Det er så det, vi skal eftervise i de andre kræftformer. Vi lægger ud med at undersøge tarmcancer, som er den kræftform, vi er eksperter i og derfor også har mest styr på. Viser det sig at have en effekt, må det eftervises i yderligere studier før, at behandlingen kan introduceres i klinikken,” siger han. Et led i studierne er også at undersøge, i hvor høj grad metformin indvirker på tarm og lever.

”Vi undersøger bl.a., i hvor høj grad metformin ændrer mikrobiomet i tarmen. Det er superinteressant, eftersom vi allerede ved, at mikrobiomet har tæt relation til det systemiske immunforsvar. Derudover undersøger vi også leverbiopsier udtaget fra patienterne på operationsbordet, så vi også kan se, hvilken effekt metformin har på leveren,” siger han. 

Museforsøg gav ideen

Gögenurs gruppe er også kommet langt i deres studier af influenzavacciners evne til at kunne forebygge tilbagefald og komplikationer efter kræftkirurgi. Så sent som i 2020 publicerede han resultater fra et studie, der dokumenterede, at en influenzavaccine givet før patienternes kræftoperation gav en bedre cancer-relateret overlevelse. 

”Jeg fik idéen til studiet for otte år siden, hvor jeg så data fra et studie, der belyste, hvordan en influenza-vaccine kunne igangsætte et immunforsvar mod forskellige kræfttyper på mus. Jeg tænkte, at det kunne være interessant at undersøge det på befolkningsniveau og så sideløbende lave et studie, hvor vi gav vaccinen til patienter i klinikken,” siger han. 

Indledningsvist havde han forestillet sig at give vaccinen som et stik i skulderen. Men efter at have tænkt over det, fandt han det mere interessant at lade kampen udspille sig i patientens tumor, sådan at vaccinen satte skub i den lokale immunologiske infiltration af immunceller. 

Ved at simulere, at tumoren lige pludselig har fået influenza, tillokker vaccinen immunforsvarets celler. Og da de på én og samme tid er gearet til at slå virus og kræftceller ihjel, vil immuncellerne gå til angreb på kræftcellerne samtidigt med, at de udvikler et forsvar mod influenza. 

”Det er ligesom at snyde immunsystemet ved at sige, at nu lader vi tumorcellerne udsende et andet signal, end de plejer. Og så er spørgsmålet så, om det er nok til at lokke immuncellerne til - det vil vi undersøge ved dels at måle, om vaccinen har mobiliseret flere immunceller ind i tumoren, og dels om den har ændret kræftcellernes måde at opføre sig på. Det undersøger vi ved at lave en profilering af RNA-udtrykket i tumoren fra vævsprøver før og efter influenza-behandlingen. Hvis der er sket noget med RNA-udtrykket, kan vi godtgøre, at et sådant tiltag kunne komme patienterne til gavn. Herefter kunne vi lave et større studie, hvor vi trækker lod mellem, om patienterne skal have en sådan vaccine eller ej,” siger Ismail Gögenur. Det er netop, hvad han og hans kolleger gjorde tilbage i august - her gav de en influenzavaccine som et stik i tumoren hos 10 kræftpatienter en uge før canceroperation. Om det har haft den forventede effekt ved de først, når de er færdige med at analysere data.

Melatonin spiller en rolle

Endnu et tiltag, som Gögenur og hans kolleger er i færd med at undersøge effekten af, er at give kræftpatienterne melatonin i tiden op til kræft-kirurgien. Selv om det endnu kun er et tiltag i sin vorden, kan han allerede nu med sikkerhed sige, er, at melatonin hænger sammen med patientens døgnrytmer og immunsystem. Men koblingen er for kompleks til, at man uden videre kan sige, at kræftpatienter kan opnå en gavnlig effekt med melatonin.

”På 30 sekunder kan man overbevise alle om, at melatonin er det mest cancerforebyggende stof ved at tænke over, at natarbejde er associeret med større risiko for at få kræft. Da vi ved, at natarbejde nedsætter melatonin-spejlet, kan man jo så sige, at melatonin har den kausale betydning for udvikling af kræft. Ikke desto mindre er det for simpelt at konkludere, at man så bare skal give de døgn-arbejdende borgere melatonin for at undgå at få kræft. For sådan er virkeligheden næppe. Men hvilken rolle melatonin reelt spiller for udviklingen af kræft, ved vi endnu ikke med sikkerhed. Det kræver yderligere forskning. Så lige nu er vi i færd med at undersøge muligheden for, at melatonin kan have en betydning for enkelte patienter med kræftsygdomme,” siger han.

Det sidste tiltag i paletten er elektroporation, der går ud på at give kræftcellerne strøm. Idéen er at igangsætte en celledød ved at give strøm til tumoren, enten forudgået af infusion af kalk eller kemoterapi 10 minutter før. 

”Den elektriske strøm tvinger tumorcellerne til at åbne sig, således at de indtager store mængder kalk eller kemoterapi inden de atter lukker til. Men da de ustabile kræftceller ikke kan tåle stofferne, dør de. Celledøden udløser et respons fra immunforsvaret, der går til angreb på de resterende levende kræftceller,” siger Ismail Gögenur. 

Hvilken af tiltagene, der har størst forebyggende effekt, kan han ikke sige noget om, da det afhænger af den enkelte patient og kræftsygdom. 

”Da min gruppe kun har undersøgt effekten af forebyggende tiltag for tarmkræft, metastatisk mavesækskræft samt metastatisk bugspytkirtelkræft og desuden er ved at indlede et samarbejde med urologer omkring blærecancer, skal der meget mere forskning til inden for alle mulige kræftformer før, at vi kan skræddersy forebyggelses-pakker mod tilbagefald og komplikationer til de respektive kræftpatienter. Men de foreløbige resultater ser lovende ud”.

Like eller del denne artikel