Coronabloggen: Kan du stole på en COVID-test?

Skrevet af Christian Heebøll-Nielsen den 24. juni 2020. Skrevet i Nyheder.

BLOG. Når vi fra tid til anden hører om videnskabelige artikler, der siger, at der hos en stor del af de smittede ikke udvikles antistoffer, så er der grund til at være på vagt. For var de overhovedet smittede? skriver Christian Heibøll-Nielsen i sin sidste corona-blog.

Christian Heebøll-Nielsen er farmaceut og har erfaring fra både undervisning og forskning på universitetet og fra en karriere indenfor markedsføring i både healthcare industrien og på reklamebureauer.

For tiden er han selvstændig konsultent og rådgiver firmaer med markedsføring indenfor life-science.

Han er 48 år gammel og gift med Annette, der er intensivsygeplejerske.

750.000 danskere har efterhånden fået taget en prøve for, om de er smittede med COVID-19 eller ej. Det sker med en såkaldt PCR test, der måler, om der er aktiv virus i svælget hos patienten.

Efterhånden er også de serologiske test blevet mere udbredte. Her måles, om man har dannet antistoffer mod virus efter overstået infektion. Og dermed, om man forhåbentlig har opnået en form for immunitet mod virus. Vi ved desværre ikke endnu, hvor længe denne immunitet varer. Og immuniteten har i øvrigt ikke nødvendigvis noget med antistoffer at gøre, da også andre dele af immunforsvaret er involveret, f.eks. det såkaldte T-celle respons.

Af de testede danskere, er ca 1,7 procent testet positive. Det tal er meget mindre, end vi havde frygtet, og viser, at virus ikke har været særlig udbredt i samfundet.

Men hvor godt kan man stole på resultatet af disse test? Det er faktisk et ganske interessant spørgsmål og ikke helt nemt at svare på.

Falsk negative svar

Undervejs har vi mest talt om, at der er en risiko for det, vi kalder falsk negative svar. Det betyder, at testen giver et negativt svar, selvom du faktisk er smittet. Det kan forekomme af flere årsager. Mest hyppigt, hvis testen er taget meget tidligt i forløbet, hvor der endnu ikke er virus nok. Det er nemlig sådan, at når man laver en PCR test, foregår det ved, at man varmer prøverne op i lukkede rør i flere cyklusser med henblik på at opkoncentrere mængden af virus RNA. Og hvis ikke der er nok til at starte med, kommer man ikke over den cut-off værdi, man har valgt at arbejde med.

En anden hyppig fejlkilde er, at man ikke har fået podet godt nok. Generelt poder man fra svælget, men man kan også vælge at måle på ekspektorat fra lungerne. Og det kan betyde noget, hvor langt ned i svælget man poder fra. Vi taler om, at det er testens sensitivitet, der afgør, hvor stor risikoen for falsk negative test er. Sensitivitet er med andre ord et udtryk for, hvor god testen er til at fange virus – hvor meget, der slipper forbi. Vi regner med, at PCR testen har en sensitivitet, der ligger over 90 procent. Og det betyder så, at man vil forvente lidt under 10 procent falsk negative svar. Altså at du er smittet, men testen siger, at du er rask. Derfor bør en enkelt test heller aldrig stå alene. Man må også kigge på det kliniske billede og så i øvrigt teste igen, hvis man fortsat mistænker COVID-19. På den måde kan man nedbringe problemet med falsk negative test. Dem, der fortsat vil gå under radaren vil være dem, der i øvrigt ikke udvikler symptomer. Og hvor mange det er diskuteres flittigt for tiden.

Falsk positive test

En anden, og nok mere overset problematik handler om det, vi kalder falsk positive test. Det vil sige, du får at vide, at du er smittet, selvom du ikke er det. I Danmark er der efterhånden ganske mange aktører involveret i at udføre PCR test. Seruminstituttet gør det, regionerne gør det, og også flere hospitaler gør det. Og de gør det ikke på samme måde. Når seruminstituttet arbejder med at nedbringe risikoen for falsk positive test – der i øvrigt er et kendt problem for alle typer diagnostiske test – gør det det ved at efterprøve testen på en lang række prøver, som man ved er negative. Det gør man for at sikre, at testen ikke reagerer på andet end det, den er udviklet til. Nemlig at genkende et helt særligt segment af coronavirus RNA. Og ifølge Seruminstituttet selv, er man rigtig gode til det. Man får i praksis ikke falsk positive svar, når man tester på denne måde.

Men når man kigger på Sundhedsstyrelsens information til læger, er billedet et andet. Her skriver de, at testen har en specificitet på over 99 procent, og at der derfor stort set ingen falsk positive vil være. Specificitet er udtryk for, hvor præcis testen er i forhold til at genkende netop denne virus. Der er flere grunde til at studse lidt over Sundhedsstyrelsens udmelding. For det første er det meget svært at få oplyst et tal om, hvor god specificitet de anvendte test har. For det andet er der grund til at kigge lidt på Styrelsens tolkning. Altså at en specificitet på 99 procent betyder meget få falsk positive. Umiddelbart lyder det jo meget tilforladeligt. Der vil kun være 1 ud af 100, der tester falsk positivt, og det er jo ikke voldsomt. Problemet er bare, at der for tiden formentlig ikke er mere end en promille, der er smittede. Med andre ord vil vi få en korrekt positiv test for hver 1000, vi tester. Men med en specificitet på 99 procent, vil vi få 10 falsk positive. Altså 10 gange så mange. Og så har vi jo et problem.

Andre kilder angiver, at testen har en specificitet på 99,75 procent. Så er problemet mindre. Men det vil stadig betyde, at hvis vi antager en forekomst på 1/1000, at der vil være to-tre gange så mange falsk positive som korrekt positive. Ifølge Seruminstituttet er specificiteten formentlig bedre endnu. Problemet er bare, at den specificitet, som man måler i laboratoriet, ikke nødvendigvis kan overføres til den virkelige verden[1]. Der kan opstå mulige fejlkilder, når testen anvendes i praksis. F.eks. kan der forekomme forurening fra tidligere testede patienter. Og man må forvente, at specificiteten er dårligere i praksis end i laboratoriet. Og det er et interessant fænomen. Testens positive prædikative værdi er stærkt afhængig af prævalensen - altså forekomsten - af sygdommen. I det tænkte eksempel, hvor testen som Sundhedsstyrelsen angiver har en specificitet på 99 procent, og vi har en prævalens på ca. en promille, vil testen have en positiv prædikativ værdi på 0,1. Det er meget lavt. Det betyder med andre ord, at kun i 10 procent af tilfældene vil den positive test være korrekt.

Var de overhovedet smittede?

Vi kender ikke den sande specificitet af PCR-testen i klinisk brug. Der er grund til at tro, at den er markant bedre, end Sundhedsstyrelsen oplyser. Men det præcise tal kender vi ikke endnu. Forhåbentlig er der forskning i gang, der vil eftervise, at patienterne faktisk var smittede ved brug af serologiske test. Men når vi fra tid til anden hører om videnskabelige artikler, der siger, at der hos en stor del af de smittede ikke udvikles antistoffer, så er der grund til at være på vagt. For var de overhovedet smittede?

Vi kan faktisk gøre noget, hvis vi ønsker at nedbringe problemet med falsk positive test (også selvom vi ikke helt kender omfanget). Først og fremmest bør vi overveje, om det nuværende setup, hvor vi kun finder ca 0,3 procent positive blandt de testede er det rette. Hvis vi gik tilbage til at teste personer med symptomer, og personer, der har været i kontakt med smittede, ville vi forvente en langt højere prævalens i populationen end i befolkningen. Og det vil voldsomt forbedre den prædikative værdi. Ligeledes bør vi kigge på den praksis, der efterhånden har bredt sig på nogle sygehuse, hvor man udfører mange test på hver patient – f.eks. på gravide. For hvad er egentlig værdien af sådanne test i fravær af symptomer? En ting er sikkert. Jo mere man tester, jo større er chancen for at finde en falsk positiv.

Til sidst en opfordring til Sundhedsstyrelsen. Vil i ikke nok ændre jeres kommunikation omkring PCR test. Det kunne jo være, at der var andre end mig, der faldt over det og begyndte at tænke.

1. Cohen AN, Kessel B (2020) False positives in reverse transcription PCR testing for SARS-CoV-2. medRxiv 2020.04.26.20080911

Nyeste tal og nyheder om corona: