Ny forskning kan ændre behandlingen af yngre med alvorlig leukæmi

Yngre patienter med den aggressive blodkræftform akut myeloid leukæmi klarer den oftere frem til en livsvigtig knoglemarvstransplantation, når deres første behandling består af kombinationen venetoclax og azacitidin, forkortet ven-aza, i stedet for den traditionelle intensive kemoterapi, som ellers har været standard i årtier. 

Det viser resultaterne fra det internationale Paradigm-studie, der netop er præsenteret på den amerikanske hæmatologikongres ASH. For mange af patienterne forbedres også den periode, hvor sygdommen ikke forværres, hvilket kaldes eventfri overlevelse.

En knoglemarvstransplantation er den eneste behandling, der kan helbrede yngre patienter med en særlig risikofyldt type leukæmi. Derfor er første behandling afgørende, for det er den, der skal føre patienterne frem til transplantationen i bedst mulig tilstand.

Paradigm-studiet sammenligner to måder at starte behandlingen på hos 172 nydiagnosticerede patienter, der alle var i fysisk form til at kunne tåle intensiv kemoterapi. Halvdelen fik den traditionelle kemoterapi. Den anden halvdel fik ven-aza, som består af et målrettet kræftmiddel (venetoclax) og en mildere form for kemoterapi (azacitidin). De fleste deltagere havde højrisiko leukæmi, som betyder, at deres sygdom udvikler sig hurtigt og er vanskeligere at behandle.

Resultaterne viste tydelige forskelle mellem behandlingerne. Langt flere i ven-aza-gruppen opnåede en stabil sygdomsfri periode, og en større andel klarede frem til transplantation. Efter et års opfølgning havde 53 procent i ven-aza-gruppen stadig ingen sygdomsforværring, mens tallet var 39 procent med intensiv kemoterapi. Samtidig nåede 61 procent i ven-aza-gruppen frem til transplantation efter deres første behandling, mod 40 procent i kemoterapigruppen.

Hans Beier Ommen, overlæge på Afdeling for Blodsygdomme på Aarhus Universitetshospital, vurderer, at resultaterne er markante.

"Yngre AML-patienter med højrisiko sygdom kan kun helbredes ved transplantation. De sidste mange årtier har vi givet dem intensiv kemoterapi for at få dem frem til en transplantation, men remissionsraterne er ikke imponerende, og behandlingen er forbundet med en del bivirkninger. Derfor er det fantastisk at se, at vi kan få langt flere patienter frem til en potentielt helbredende transplantation ved at bridge med ven-aza i stedet for intensiv kemoterapi – og at de klarer sig signifikant bedre på den anden side af transplantationen."

Han tilføjer: "Jeg tror, at data kommer til at ændre måden, vi behandler yngre AML-patienter med højrisiko sygdom. Det er imponerende data, der bidrager med evidens, vi har efterspurgt længe."

Især relevant for én gruppe

Overlæge Anne Louise Tølbøll Sørensen fra Rigshospitalets afdeling for blodsygdomme fremhæver, at ven-aza ikke kun viser stærke resultater, men også er mere skånsom for kroppen end intensiv kemoterapi.

"Studiet er endnu et vigtigt skridt på vejen imod at vise, at ven-aza er en effektiv og mindre toksisk behandling end intensiv kemoterapi – og som tilmed sikrer patienterne en bedre livskvalitet," sige rhun.

Hun vurderer, at det især bliver relevant for patienter over 60 år, som i dag ofte får intensiv kemoterapi, selv om erfaringen viser, at mange i den aldersgruppe har svært ved at tåle den.

Hun peger samtidig på, at forskelle i patientsammensætningen kan have påvirket resultaterne. Flere i ven-aza-gruppen havde genforandringer, som ofte reagerer godt på behandlingen, mens gruppen med intensiv kemoterapi havde flere med TP53-mutation, der generelt giver en dårligere prognose. Alligevel vurderer hun, at den bedre eventfri overlevelse med ven-aza ikke alene skyldes fordelingen af genforandringer.

"Transplantationsraten er betydeligt højere i ven-aza-armen end i IC-armen, hvilket formentlig er en del af forklaringen på, hvorfor EFS er bedre for ven-aza. Da data blev præsenteret på ASH blev der imidlertid fremlagt tal, der viste, at når der i uni- og multivariate analyser blev taget højde for effekten af transplantationen, så var EFS stadig signifikant bedre med ven-aza," siger hun.

Hun vurderer også, at resultaterne for intensiv kemoterapi var lavere end forventet, fordi studiet på forhånd udelukkede flere patientgrupper, der ellers normalt opnår gode resultater, blandt andet yngre patienter med bestemte gunstige genforandringer.

Første skridt på vejen 

Ved data-cutoff var 30- og 60-dages mortaliteten med ven-aza 0 procent og 0 procent, mens den i IC-armen var 3,5 procent og 4,7 procent. Under præsentationen af data fra Paradigm blev der vist foreløbige data for samlet overlevelse (OS) efter en median opfølgning på 21,9 måneder, og de viste, at OS ikke var statistisk signifikant bedre i ven-aza-armen end i IC-armen.

”Den manglende signifikans blev forklaret med, at der efter endt protokolbehandling havde været et stort crossover. 68 procent af patienterne i IC-armen var krydset over, og havde fået rescue behandling med ven-aza, mens 47 procent af patienterne fra ven-aza-armen var krydset over, og havde fået kemoterapi. Det gør det meget vanskeligt at vurdere effekten på overlevelsen, når der ikke er en placeboarm i studiet, som vi kan sammenligne med. Det er jo ellers data, vi rigtig gerne ville kende,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.  

Hæmatologisk Tidsskrift: Vil du vurdere, at de foreliggende data kan fungere som argument for at ændre behandlingen i første linje for yngre patienter med højrisiko AML – uden at vi kender effekten på OS?

”Jeg vil sige, at det er første skridt på vejen – men vi mangler langtidsdata. Men for de patienter, som ligger på vippen til at kunne tåle intensiv kemoterapi, vil ven-aza være at foretrække i stedet for kemoterapi. For studiet antyder, at vi på den måde kan få patienterne frem til en transplantation i bedre almen tilstand og med lavere mortalitet,” siger Anne Louise Tølbøll Sørensen.

”Der er rigtig mange patienter i ven-aza-armen, der når frem til transplantation. Men betyder det noget for overlevelsen på sigt, at vi formentlig ikke kan få patienterne i lige så hurtige og dybe remissioner på ven-aza, som på intensiv kemoterapi? Holder responset, hvis der er restsygdom forud for  transplantationen? Det er noget af dét, som det bliver virkelig interessant at få svar på ved længere tids followup.”

Fast grund under fødderne

I maj 2021 blev venetoclax kombinationsbehandling til AML godkendt af det europæiske lægemiddelagentur EMA, og i august 2022 anbefalede Medicinrådet ven-aza som førstelinjebehandling af ældre AML-patienter, som ikke er kandidater til IC. Det skete på baggrund af resultaterne fra fase III-studiet VIALE-A. I visse tilfælde har ven-aza imidlertid allerede været anvendt til yngre patienter med højrisiko AML på de danske afdelinger – fordi det har virket som det mest logiske at gøre, siger Hans Beier Ommen.

”Patienter med højrisiko AML er som regel ikke helt unge. Og jo ældre de er, des større er risikoen for, at de ikke tåler intensiv kemoterapi særlig godt. Og når vi nu ved, at vi ikke kan helbrede højrisikopatienter med intensiv kemoterapi, så har det i visse tilfælde virket mere logisk og skånsomt at bridge med ven-aza. Det har vi gjort ved patienter, som har ligget lige på grænsen af at kunne tåle intensiv kemoterapi – selvom vi ikke har haft evidens for det, og i princippet har behandlet patienter uden for indikation.”

”Den evidens har vi nu. Så nu kan vi i min optik med ’fast grund under fødderne’ sige, at vi gør det rigtige, når vi giver ven-aza til AML-patienter med højrisiko sygdom: Flere når frem til transplantation, de har en bedre eventfri overlevelse, de er indlagt i kortere tid, bruger mindre tid på intensiv og har en bedre livskvalitet.”

Det viste sig at være langt mindre nødvendigt at give intensiv behandling til patienterne i ven-aza-gruppen end til dem, der fik intensiv kemoterapi. Ingen i ven-aza-gruppen endte med at få brug for intensiv behandling, mens det gjaldt knap ti procent i kemoterapigruppen. Patienterne i ven-aza-gruppen kom også hurtigere hjem efter deres første indlæggelse. De var indlagt i gennemsnit 15 dage, mens patienterne med intensiv kemoterapi lå indlagt i 36 dage. Over de første seks måneder havde ven-aza-patienterne samlet færre dage på hospitalet, nemlig 41 dage mod 58 dage i kemoterapigruppen. Efter to uger fortalte patienterne i ven-aza-gruppen, at de havde det bedre både fysisk og mentalt. De oplevede højere livskvalitet, færre symptomer og færre tegn på depression end patienterne, der fik intensiv kemoterapi.

For de ældre patienter med AML, som ikke er egnede til intensiv kemoterapi, har det nordiske LD-VenEx-studie vist, at det er mindst lige så effektivt at give venetoclax i reduceret dosis, som det er at følge in-label doseringen. Gælder det mon også for de yngre og kemo-fitte patienter?

Ja, det vil jeg faktisk. Læringen fra LD-VenEX er, at vi med den reducerede dosering af venetoclax får mindst ligeså gode remissionsrater, som vi gør, hvis vi følger in-label doseringen. Og det vi gerne vil opnå hos yngre AML-patienter med højrisiko sygdom er jo netop at få dem i remission, så de kan blive transplanteret – og herefter er det effekten af transplantationen, der tager over og potentielt gør dem raske. Så jeg vil tro, at lavdosis venetoclax bliver vejen frem både hos ældre og yngre AML-patienter," siger Hans Beier Ommen.

Anne Louise Tølbøll Sørensen er enig.

"Jeg tror generelt, at det er den vej, det går; at doseringen af ven-aza i højere grad balanceres i forhold til toksiciteten. Det gælder ikke kun for dosisjustering af venetoclax, men også azacitidin og targeteret behandling i triplet behandlinger. For eksempel har fase II-data fra Acertain-V studiet også vist, at reduceret dosis af oral decitabin-azacitidine gav samme remissionsrater og længere overlevelse end fuld dosering," siger hun.

Paradigm omfattede voksne på 18 år og derover, som var raske nok til at kunne tåle intensiv kemoterapi. Visse patientgrupper med særligt gunstige genforandringer var udelukket, medmindre de var 65 år eller ældre. Patienterne blev opdelt efter alder og efter hvilken kemoterapitype de var udvalgt til, før de blev fordelt tilfældigt til enten ven-aza eller intensiv kemoterapi.

Begge grupper kunne gå videre til transplantation, hvis deres sygdom reagerede på behandlingen. Forskerne holdt øje med, hvor hurtigt sygdommen udviklede sig, om der var restsygdom, hvor ofte patienterne måtte skifte behandling, hvor mange bivirkninger der opstod, og hvordan patienterne selv vurderede deres livskvalitet. Fordelingen af risikogrupper og genforandringer var stort set ens mellem grupperne. Patienterne i ven-aza-gruppen gennemførte i gennemsnit fire behandlingsserier, mens patienterne i kemoterapigruppen gennemførte to.

Overordnet var de alvorlige bivirkninger ens i begge grupper og primært relateret til blodmangel, infektioner og det lave immunforsvar, som behandlingerne giver.

Artiklen er en omskrevet version af artiklen Paradigm-studiet taler for at ændre 1L-behandlingen af yngre og kemo-fitte AML-patienter på Hæmatologisk Tidsskrift