Ny revolution ulmer: Behandlingen af type 1-diabetes kan ændre sig radikalt

Det er ikke givet, at insulin for altid vil være den vigtigste behandling ved type 1-diabetes. Forskere tester i øjeblikket nye behandlinger, hvor man forsøger at påvirke immunsystemet, så det ikke længere angriber de celler i bugspytkirtlen, som laver insulin. Det er virkelig interessant, at forskningen nu for alvor er begyndt at have fokus på at udskyde – eller helt forhindre – klinisk sygdom, siger professor Flemming Pociot, der er meget optimistisk.

De senere år har teknologiske fremskridt som sensorer, pumper og algoritmer forbedret behandlingen af type 1-diabetes markant ved at sikre bedre blodsukkerkontrol og dermed forebygge forekomst af alvorlige følgesygdomme. Fremskridtene er til at måle på, men det ændrer ikke ved, at den nuværende behandling med insulin udelukkende er symptomlindrende. Den modvirker ikke det autoimmune respons, der forårsager ødelæggelsen af de insulinproducerende celler i bugspytkirtlen.

”Insulin er en rigtig fin symptombehandling, men der er fortsat mange personer med type 1-diabetes, der får følgesygdomme. Så det er åbenlyst, at behandlingen ikke er god nok. Den sikrer kortvarigt, at den eventuelle restproduktion af insulin bevares, men over tid ophører effekten. Så vi har behov for adgang til nye og bedre behandlinger,” siger Flemming Pociot, professor i translationel forskning i type 1-diabetes ved Københavns Universitet og Steno Diabetes Center Copenhagen (SDCC).

”Personer med type 1-diabetes, som har en bevaret egenproduktion af insulin, har en bedre prognose end dem, der ikke har. Vi har en stor opgave foran os i forhold til at forstå de individuelle forskelle i progressionen og så forsøge at intervenere med dét, der driver sygdommen. Det kan blive et gennembrud i behandlingen.”

Type 1-diabetes er en sygdom, hvor kroppens eget forsvarssystem angriber de celler i bugspytkirtlen, der laver insulin. Det er især en type hvide blodlegemer, T-cellerne, som står bag angrebet. Når de fleste insulinproducerende celler er ødelagt, får man mangel på insulin, og blodsukkeret bliver for højt. Ét af de nye spor i forskningen er cellebaseret immunterapi, hvor man med celler forsøger at dæmpe eller ændre immunsystemets angreb. Ideen er enten at bremse ødelæggelsen af de celler, der er tilbage, eller helt forhindre, at angrebet går i gang.

”Det er oplagt, at vi ved at ændre de auto­reaktive immuncellers samspil med bugspytkirtel-autoantigenerne kan udskyde – måske helt forhindre – at insulinproduktionen ødelægges. Det er en tilgang, som jeg forventer mig meget af, og som jeg har stor tiltro til,” siger Flemming Pociot. 

En spirende optimisme

De første spæde resultater fra studier med cellebaseret immunterapi mod type 1-diabetes så dagens lys for 10 til 15 år siden. I dag undersøges en række behandlinger i studier med mennesker. De fleste forsøg er stadig i tidlige faser.

”Jeg er meget optimistisk i forhold til at tro på, at al den viden, der opbygges nu her, vil føre til, at vi inden for en overskuelig fremtid bliver i stand til at udvikle nye behandlinger eller behandlingskombinationer, der kan udskyde sygdomsdebut hos personer med type 1-diabetes. Det er det første skridt i retning af at udvikle behandlinger, der potentielt kan være kurative,” siger Flemming Pociot. 

En af de store udfordringer er, at de fleste først får symptomer, når sygdommen allerede er fremskreden. På diagnosetidspunktet er der typisk meget få fungerende insulinproducerende celler tilbage, og det gør det sværere at bevise, at en ny behandling virker.

”Nye behandlinger skal vise, at de er effektive og sikre hos personer, som er syge, førend de kan afprøves hos personer, som endnu ikke har klinisk sygdom, men som er i høj risiko for at blive syge. Det er en stor udfordring, når vi taler type 1-diabetes. Det kan være vanskeligt at demonstrere en overbevisende effekt af en ny behandling, fordi sygdommen allerede er langt fremskreden, og den immuntolerance, man forsøger at påvirke med den immunmodulerende behandling, for længst er tippet over. Så selvom behandlingen virker efter hensigten og bremser ødelæggelsen af de tilbageværende funktionelle β-celler, så er der i praksis ikke meget funktion at redde,” siger Flemming Pociot. 

Går hånd i hånd

Et review – altså en samlet gennemgang af forskning – som blev offentliggjort i april i år, peger på, at de behandlinger med celler, man har prøvet indtil videre, ser ud til at være sikre. Men effekten er ikke tydelig nok endnu. Et af problemerne er, at forskerne kun delvist kender de signaler og proteiner, som immunsystemet reagerer imod, når det angriber bugspytkirtlen. Man har fundet fire vigtige mål, men man ved endnu ikke, om de er de vigtigste for alle patienter.

De bedste resultater indtil videre er set hos personer, som lige har fået diagnosen og derfor stadig har en del celler tilbage, der kan producerer insulin. Det passer med Flemming Pociots vurdering af, at behandling tidligt i forløbet har størst chance for at virke.

Type 1-diabetes udvikler sig i tre stadier. I de to første er der ingen symptomer. På dette tidspunkt kan man kun se i en blodprøve, at kroppens immunforsvar reagerer mod bugspytkirtlen, og at cellernes funktion langsomt falder.

”I dag ser vi først personer med type 1-diabetes, når de har fået symptomer. Her kan den autoimmune proces have stået på længe. De diagnostiske fremskridt betyder, at vi vil kunne sætte ind tidligere og dermed ændre sygdomsforløbet ved at beskytte β-cellefunktion og forsinke progression. Her kan behandlinger, der påvirker og ændrer autoimmuniteten, komme til at spille en helt central rolle. Udvikling af cellebaseret immunterapi går på den måde hånd i hånd med bedre og tidligere diagnostik,” siger Flemming Pociot.

En tidligere indsats

Der findes allerede én behandling, der kan forsinke sygdommen. Det er lægemidlet teplizumab, som gives til personer i stadie II ­– altså før symptomerne begynder. Det er godkendt af amerikanske FDA. Teplizumab er ikke en cellebehandling, men et antistof, som dæmper T-cellernes angreb. Godkendelsen af teplizumab markerede ifølge Flemming Pociot det første reelle skridt mod en ny måde at behandle type 1-diabetes på.  

”Teplizumab-studiet viste, at det var muligt at udskyde debuten af klinisk type 1-diabetes med godt to år. Og længere tids followup-data viser, at der fortsat er deltagere, der ikke er debuteret med klinisk sygdom godt fem år efter endt behandling. Det giver os en helt klar indikation af, at der er meget at vinde ved at sætte ind med immunterapi tidligt,” siger han.

”Selvfølgelig så vi helst, at vi fik adgang til kurative (helbredende, red.) behandlinger – men det ligger langt ude i fremtiden. Som det ser ud lige nu, ser jeg det største potentiale for behandlinger, der sigter mod at udskyde sygdomsdebut. Forestil dig at få adgang til en behandling, der kan udskyde debuten fra barneårene til efter puberteten. Det ville betyde enormt meget – ikke mindst for livskvaliteten. Det bør vi satse meget på.”

Teplizumab er endnu ikke markedsført i Europa, men processen er pågående.  

Største kurative potentiale

Forskere arbejder i øjeblikket med flere forskellige typer cellebaseret immunterapi, altså behandlinger hvor man bruger levende celler til at påvirke immunsystemet. Målet er at stoppe eller dæmpe det immunangreb, som ødelægger de celler i bugspytkirtlen, der laver insulin. Der findes allerede omkring 30 studier, hvor man har testet eller er i gang med at teste disse behandlinger. De fleste undersøger, hvordan særlige stamceller kan påvirke sygdommen.

For nogle år siden troede man, at transplantation af enten hele bugspytkirtlen eller de små ø-celler, som laver insulin, ville blive et stort gennembrud. Potentialet er der stadig, men udviklingen er gået i stå på grund af mangel på donorer og fordi man skal tage stærk immundæmpende medicin for at undgå afstødning. Derfor er fokus i dag flyttet mod stamcelleterapi, hvor man kan dyrke nye celler i laboratoriet. De såkaldte mesenkymale stamceller kan udvikle sig til insulinproducerende celler, og fordi stamceller kan dyrkes i store mængder, står man ikke med de samme begrænsninger som ved transplantation. Derudover kræver behandlingen ofte mindre immundæmpning.

”Stamcelleterapi er for alvor blevet et forskningsfelt i udvikling inden for de seneste fem år. Det ser lovende ud. Ligesom det er tilfældet med transplantation, så lader det til, at det er behandlinger, som skal gentages flere gange for at opretholde effekten – for selvom β-cellerne erstattes med nye, funktionelle celler, så vil de reaktive T-celler formentlig også angribe og ødelægge de nye β-celler. Der kører studier, hvor man indkapsler β-cellerne for at beskytte dem mod de reaktive T-celler. Det er spændende, men det kommer til at tage lang tid, førend det måske bliver behandlinger, vi kan bruge i klinikken,” siger Flemming Pociot.

Det er behandlinger, som ifølge Pociot er værd at vente på.

”Stamcelleterapi er for mig at se den strategi, som rummer det største kurative potentiale. Her erstattes de ødelagte β-celler med nyt, funktionelt insulinproducerende væv. Hvis vi kan finde ud af at beskytte de nye β-celler, så har vi principielt en kur. Det er vi nødt til at tro på, kan lade sig gøre. Jeg tror på det,” siger han.

Ikke entydig evidens

Et andet spor i forskningen handler om T-celler, altså en type hvide blodlegemer, som styrer immunreaktioner. Regulatoriske T-celler, ofte kaldet Tregs, fungerer normalt som en bremse, der forhindrer, at immunforsvaret går for voldsomt til værks. Derfor er de interessante i type 1-diabetes, hvor immunforsvaret netop angriber kroppens egne insulinproducerende celler. Der forskes også i genetisk ændrede T-celler, for eksempel CAR-T-celler, som allerede bruges mod visse kræftsygdomme og kan give meget langvarige sygdomsfrie perioder.

Men resultaterne i type 1-diabetes har indtil videre været blandede. Et stort studie fra sidste år, hvor man behandlede 110 personer med nydiagnosticeret type 1-diabetes, viste ingen forbedring af C-peptid, som er et mål for, hvor mange insulinproducerende celler der stadig fungerer.

”Vi var mange, der havde troet på det – for immunologisk set giver det virkelig god mening. De regulatoriske T-cellers job er at dæmpe uintenderede autoimmune reaktioner. Hos personer med type 1-diabetes har de ikke løst den opgave godt nok, og derfor burde det i teorien give mening at hjælpe dem med at løse opgaven ved at sende et hav af ekstra T-celler ind som assistance,” siger Flemming Pociot.

Hvorfor virkede det så ikke?

”Der kan være mange grunde til, at studiet fejlede. Måske er det ikke nok at give en enkelt dosis. Måske var doseringen ikke høj nok. Måske var behandlingen ikke målrettet nok. Uden at vide det med sikkerhed, vil jeg dog tro, at den vigtigste grund til failure var, at deltagernes sygdom var for fremskreden på det tidspunkt, hvor de modtog behandlingen. Studiet var et ærgerligt set-back for området,” siger han.

Efterfølgende undersøgelser viste, at deltagerne reagerede meget forskelligt på behandlingen. Nogle fik mange nye Tregs, og andre fik få – og overraskende nok var det hos dem med den langsomste stigning, man så tendens til bedst effekt. Det tyder på, at gensammensætningen spiller en rolle, og den viden kan bruges i fremtidig forskning.

Andre studier med Tregs har vist positive effekter, mens andre ikke har. Det er derfor stadig uklart, hvor stort potentialet er.

Skræddersyede behandlinger

Et tredje forskningsspor er CAR-T-behandling, hvor man genetisk ændrer en persons egne T-celler, så de kan genkende og angribe helt specifikke immunceller. Behandlingen rammer altså meget præcist og påvirker ikke resten af immunsystemet i samme grad som bredere immunmodulerende behandlinger.

”Det er en lovende strategi. CAR-T-celler targeterer – modsat regulatoriske T-celler – specifikke mål, og derfor vil andelen af off-target effekter være mindre end ved en mere bred immunmodulering. Det betyder ikke, at CAR-T-behandlingerne er bivirkningsfrie. Slet ikke. Men vi ved, hvilke typer af bivirkninger, vi skal forvente, og vi har efterhånden god erfaring med at behandle denne type bivirkninger,” siger Flemming Pociot.

I musestudier har CAR-T-teknologien allerede bremset udviklingen af type 1-diabetes ved at slå de overaktive immunceller ihjel. Et af de mest omtalte projekter er en fem-modul CAR udviklet i USA, som efterligner den naturlige receptor, T-celler bruger, når de aktiveres.

”Vores studie viser evidens for, at vi kan dirigere forskellige immunceller til at dræbe de overaktive immunceller. Det standser processen, før den for alvor kommer i gang,” udtalte Michael Kuhns og Mark Lee i en pressemeddelelse fra University of Arizona Health Sciences.

Der forskes også i dendritceller, som er de immunceller, der først registrerer et fremmed stof og sætter resten af immunreaktionen i gang. Hvis man kan ændre deres måde at reagere på, kan man i teorien stoppe sygdommen meget tidligt, men forskningen er stadig på et tidligt trin.

Potentialet er stort, men det endelige gennembrud lader stadig vente på sig.

”Det føler jeg mig overbevist om, at vi kommer til at se inden for de næste ti år. I første omgang som terapier, der kan udskyde tiden til sygdomsdebut,” siger Flemming Pociot.

Han ser også muligheder for kombinationsbehandlinger længere ude i fremtiden.

Som med al ny og dyr medicin er der dog ingen garanti for, at behandlingerne når frem til patienter i Danmark.

”Cellebaseret immunterapi er ikke billig, og markedet for type 1-diabetes er ikke kæmpestort. Så økonomien kan godt blive en stor udfordring i forhold til at få adgang til denne type af behandlinger i klinikken. Jeg ved, at der tænkes i at udvikle off-the-shelf-produkter, hvor celleproduktet ikke er udvundet fra den enkelte patient. Hvis det på sigt lykkes, kan det formentlig nedbringe omkostningerne og produktionstiden.”

En spændende tid

Potentialet ved cellebaseret immunterapi mod type 1-diabetes er utvivlsomt stort, men vi mangler endnu at se et studie, der for alvor cementerer effekten. 

”Det føler jeg mig overbevist om, at vi kommer til at se inden for de næste ti år. I første omgang som terapier, der kan udskyde tiden til sygdomsdebut,” siger Flemming Pociot.

”Ser vi endnu længere frem i tid, så kan man også godt forestille sig, at vi vil se behandlinger, der kombinerer et immunmodulerende lægemiddel med et lægemiddel, som beskytter β-cellernes funktionalitet. Det er virkelig en spændende tid, vi ser ind i.”

Som det altid er tilfældet, når nye og dyre behandlinger ser dagens lys, er der ingen garanti for, at de i sidste ende når frem til danske patienter. Medicinrådets vurdering af forholdet mellem effekt og pris har bremset en del lægemidler på den rejse. 

”Cellebaseret immunterapi er ikke billig, og markedet for type 1-diabetes er ikke kæmpestort. Så økonomien kan godt blive en stor udfordring i forhold til at få adgang til denne type af behandlinger i klinikken. Jeg ved, at der tænkes i at udvikle off-the-shelf-produkter, hvor celleproduktet ikke er udvundet fra den enkelte patient. Hvis det på sigt lykkes, kan det formentlig nedbringe omkostningerne og produktionstiden.” 

Artiklen er en lettere omskrevet version af artikel, som først blev udgivet i Medicinske Tidsskrifters printmagasin Specialisten i november 2025.