En ny såkaldt CGRP-antagonist er lige kommet på markedet: Rimegepant er blevet udviklet af industrien på grundlag af den forskning, som professor Jes Olesen fra Rigshospitalet har været centralt involveret i sammen med forskerkolleger fra Sverige og Storbritannien. Pfizer har købt rettighederne til brug af CGRP-præparatet i resten af verden for omkring 10 milliarder kroner + royalties. Jes Olesen og konsorters forskning har også bibragt dem Lundbeckfondens The Brain Prize, der er en slags neurologiens Nobelpris.
”Der kommer specifikke typer medicin mod migræne nu, og det er dybdeborende videnskab, der ligger bag. Den her CGRP-receptor er helt afgørende, og den viser med al tydelighed, at hovedpine og migræne er en biologisk sygdom og ikke noget, der har med hysteri, overfølsomhed og socioøkonomiske faktorer at gøre, som mange tidligere har antaget,” siger Jes Olesen.
Professoren spår gepanterne en fremtid, hvor de måske kommer til at overskygge den nuværende andenbehandling kaldet triptaner, når folk ikke har tilstrækkelig effekt af håndkøbsmedicn:
”Triptaner kan gøre folk svimle. Med gepanter er der ingen væsentlige bivirkninger. På lang sigt tror jeg, at CGRP skal bytte plads med triptaner, så det bliver first drug of choice til migræne netop på grund af bivirkningsbilledet,” siger Jes Olesen, der også er grundlægger af den internationale hovedpineklassifikation.
Godt 20 år forud for gepanternes ankomst på apotekernes hylder i Danmark, altså omkring årtusindeskiftet, begyndte Jes Olesen at tro på CGRP-præparater i den form, som ser dagens lys i Danmark nu.
Han gav dengang i kliniske forsøg CGRP til migrænepatienter og kunne på den baggrund vise, at stoffet kan udløse et migræneanfald. Herefter viste han og hans kolleger, at stoffer, der er i stand til at blokere CGRP – såkaldte antagonister – kunne bruges i behandlingen af migræne. Samtidig viste holdet, at CGRP kunne være et vigtigt mål i forbindelse med udvikling af nye migrænebehandlinger.
”Det var baggrunden for, at industrien blev interesseret,” siger Jes Olesen.
I forlængelse heraf kunne Jes Olesen og hans kolleger i 2004 i et stort forsøg levere såkaldt ’proof of concept’ i New England Journal of Medicine: Et lægemiddel i form af en CGRP-antagonist var effektivt ved akut behandling af migræneanfald.
Jes Olesen tror, vi vil se en stribe af nye præparater, der vil angribe lignende targets på samme måde, som rimegepant angriber CGRP.
”I dag kender vi de første 10 forskellige måder at fremprovokere et anfald. Feltet er blevet åbnet op af den model, jeg har været med til at udvikle. Migræne rammer så sindssygt mange, så det er ikke one-size-fits-all, men præcisionsmedicin, vi skal lave,” siger Jes Olesen.
Han tilføjer, at han og hans yngre kolleger, hvoraf han har været ph.d.-vejleder for mange af dem, arbejder sig hen imod at lave prædiktioner, som man kender det fra kræftverdens personlige medicin, men der er ikke forsket ret meget i egentlige prædiktioner i forhold til behandling inden for hovedpine endnu. Hans forudsigelse bliver dog leveret uden at ryste på hånden: Om ti år vil man ikke blot skrive recepter ud, man først foretage prædiktive undersøgelser og derudfra vælge det mest relevante præparat på paletten, forudser Jes Olesen. På det tidspunkt vil Jes Olesen sandsynligvis have givet stafetten videre til sine yngre kolleger. Indtil videre arbejder den 81-årige professor dog blandt andet videre i et biotech-firma, hvor man arbejder på at udvikle et stof, der blokerer en specifik kaliumkanal.
Bekymringer om bivirkninger blev gjort til skamme
En af aspekterne ved de nye præparater, der glæder både hovedpineforskere og patienter, er den tolerable bivirkningsprofil. CGRP står for calcitonin-gen-relateret peptid, som er naturligt forekommende hos alle mennesker og virker karudvidende.
CGRP-transmitteren udvider blodkarrene i hjernehinderne, hvilket gjorde professorer fra Sverige og England opmærksomme på, at stoffet kunne spille en central rolle i forbindelse med udvikling af migræne.
”Man kunne have troet, at det ville være farligt – at der opstod spasmer og kramper. At blodproplignende tilstande kunne opstå, når man blokerede for CGRP. Men det gjorde der ikke. Blodkarrenes diameter er vigtig, når det det kommer til blodpropper. Men kroppen er indrettet således, at når man blokerer én mekanisme, så træder andre mekanismer til. Vi gav en stor dosis, der blokerede CGRP totalt, uden at det havde den frygtede effekt på gennemstrømning og kardiameter. Med CGRP kan vi udløse migræne via et signalstof, der findes uden for hjernen. Vi viste industrien, at noget der ikke trænger ind i hjernen, godt stadig kan behandle migrænen,” siger Jes Olesen.
Fra injektioner til sugetablet
Processen fra grundforskning til færdigt præparat har dog ikke været uden problemer af den grund.
”Det første præparat, vi brugte, var svært at få ind i patienterne. Det kunne kun sprøjtes ind i en blodåre. Ikke engang under huden. Derfor valgte firmaet at opgive det præparat,” fortæller Jes Olesen.
Den næste store udfordring blev i form af en ”glimrende tablet”, som virkede ganske udmærket til behandling af akutte anfald. Men når den blev ordineret til forebyggende behandling, fik nogle patienter leverproblemer. Så man ville ikke fortsætte med det heller. Med rimegepant og andre nye gepanter er tredje gang lykkens gang, opsummerer Jes Olesen.
”Nu har vi noget, der virker, ikke giver leverproblemer, og som kan tages som tablet,” siger han.
CGRP-antagonister findes allerede som antistof-injektioner, der kun gives på hovedpinecentrene. ”Antistoffer er stadig kun lidt benyttet i Danmark sammenlignet med Sverige og Norge. De bliver kun givet på hovedpinecentrene. Men centrene er få og har allerede lange ventelister,” siger Jes Olesen om hovedpinecentrene, hvor CGRP-antistoffer som erenumab og fremanezumab bliver givet via en nål i armen.
Men nu kommer mekanismen til at blive bredere tilgængelig i form af en enkelt sugetablet, der blot lægges under tungen.
Medicinsk Tidsskrift: Hvor stor en gavn tror du, den kan give patienter?
”De eksisterende lægeordinerede præparater kaldet triptaner bruges ikke ret meget. Kun en ud af syv bruger en triptan. Resten benytter almindelige håndkøbsprodukter, der ikke dur til migræne. Mange får udskrevet recept, men stopper med at bruge det. Det kan være bivirkninger, vi ikke kender, vi ved faktisk ikke hvorfor. Men sikkert er det, at der er et kæmpestort udækket behov,” siger Jes Olesen.
Tror du, stoffet kan nedbringe ventelisterne?
”Nej, det tror jeg ikke, for det bliver jo meget dyrt. Det bliver et prisspørgsmål. Hvor meget gavn kan det gøre, kommer til at afhænge af prisudviklingen af produktet.”
Hvorfor bliver det kun godkendt til episodisk migræne?
”Det har jeg ingen ide om. Det kan bruges som anfaldsbehandling og som forebyggende behandling. Det kan bruges til begge dele. Hvad priserne angår, bliver det måske svært at få det bredere godkendt. Det må tiden vise,” siger Jes Olesen.
Ifølge Medicinsk Tidsskrifts oplysninger søger fabrikanten af produktet Medicintilskudsnævnet om mulighed for generelt tilskud til rimegepant. Også Dansk Selskab For Hovedpine har opfordret til generelt tilskud til rimegepant, i første omgang efter, at almindelig håndkøbsmedicin og triptaner er forsøgt.
Fakta: De nye CGRP-hæmmere
- CGRP står for calcitonin gen-relateret peptid og er et naturligt stof i kroppen.
- CGRP dannes i nervecellerne, og den måske vigtigste funktion er at udvide blodkar efter behov. CGRP stimulerer dannelsen og frigivelsen af NO fra blodkarrets inderside. NO er det stof, som udløser, at et blodkar udvider sig.
- CGRP er også involveret i smerteoplevelsen, idet CGRP-molekyler virker som budbringere fra f.eks. områder med inflammation til hjernen.
- En dansk undersøgelse har vist, at to ud af tre forsøgsdeltagere udviklede et migræne-anfald, efter at de fik en injektion med CGRP. Det har bl.a. ført til, at forskerne mente, at blokering af CGRP kunne bruges som middel mod migræne.
- Blokering af CGRP’s funktion kan enten ske ved at blokere de receptorer, som stoffet CGRP binder sig til på nervecellerne, eller ved at sætte molekyler fast på CGRP-molekylerne, så de ikke længere passer ind i receptorerne.
Fakta: Nye lægemidler, der hæmmer CGRP og dermed forebygger migræne
- Vydura (indholdsstof rimegepant), fra Biohaven Pharmaceutical. Godkendt i Europa april 2022. Den hidtil første og eneste orale CGRP-antagonist med indikation til både akutbehandling og forebyggelse af migræne er i handlen fra oktober måned i Danmark. Den ordineres i almen praksis og er tredjelinjebehandling til de 40 procent af patienter med migræne, der ikke har tilstrækkeligt udbytte af håndkøbsmedicin eller triptaner og kan bruges til både forebyggelse og behandling.
- Aimovig (indholdsstof erenumab), fra Novartis. Godkendt i Europa i juni 2018. Også godkendt i Danmark i april 2019 til nogle af de hårdest ramte migrænikere. Fås som injektionspen. I begyndelsen var brug kun tilladt på hovedpineklinikker, men kan nu også gives på mange neurologiske afdelinger, og fra september i år gar også privatpraktiserende neurologer fået lov til at give medicinen.
- Ajovy (indholdsstof fremanezumab), kommer fra Teva. Godkendt i EU i april 2019. Også godkendt i Danmark i november 2019 til nogle af de hårdest ramte migrænikere. Fås som injektionspen. I begyndelsen var brug kun tilladt på hovedpineklinikker, men kan nu også gives på mange neurologiske afdelinger.
- Emgality (indholdsstof galcanezumab). Fra Eli Lilly. Godkendt i EU i september 2018. Også godkendt i Danmark i september 2020 til nogle af de hårdest ramte migrænikere. Fås som injektionspen. I begyndelsen var brug kun tilladt på hovedpineklinikker, men kan nu også gives på mange neurologiske afdelinger.
- Vyepti (indholdsstof eptinezumab), fra Alder Biopharmaceuticals, som i september 2019 blev købt af danske Lundbeck. Godkendt i EU i januar 2022. Vyepti gives ved infusion (drop) i en vene over 30 minutter én gang hver 12. uge
Under behandling i Medicinrådet.
