"Der er rejst meget store forventninger til lægemidlets effekt mod sygdommen, som der ikke er belæg for med den dokumentation, der foreligger. Der er ikke fundet i resultaterne, at Remdesivir kan svække sygdommen så meget, at patientens risiko for alvorlige komplikationer, herunder respiratorbehandling, nedsættes. Der er ligeledes heller ingen statistisk sikker virkning på dødeligheden," siger Arne Astrup, der ikke kan genkende, at dødeligheden skulle sænkes op til 80 procent. Effekten på dødeligheden er behæftet med al for stor statistisk usikkerhed til, at man kan konkludere noget.
Han mener, at et lægemiddel under normale omstændigheder næppe ville være blevet godkendt til en behandling, hvis det gav samme resultater som Remdesivir.
"Resultaterne indfrier ikke de store forventninger, der er rejst til at have en effektiv behandling, og det er vigtigt at gøre sig klart, så der ikke svækkes på de smitteforebyggende indsatser i samfundet," siger han.
Primær mål ændret
Astrup og Bier hæfter sig i indlægget i BMJ især ved, at studiets primære mål blev ændret efter, at studiet var godkendt og registreret i Clinicaltrials.gov.
Oprindeligt var det primære mål Remdesivirs effekt på patienternes kliniske tilstand ud fra en prædefineret skala, men knap to måneder inde i studiet ændrede Gilead Sciences, som producerer lægemidlet, det primære endemål til i stedet at være behandlingens effekt på sygdomsvarighed. Alene den manøvre har svækket studiet, indvender Arne Astrup og Dennis M. Bier i deres indlæg i British Medical Journal.
“Generelt er det ikke velanset at ændre på det primære endemål i et videnskabeligt studie, fordi studiet ikke er designet til at fokusere på de sekundære endemål. Desuden findes der data, som tyder på, at den type ændringer kan føre til resultater, der overestimerer effekten,” skriver de og henviser til et studie, der viser, at endemål, der fastsættes, efter at studiet er planlagt og godkendt, giver mulighed for bias og manipulation.
Faglig interesse i overvægt
Arne Astrup har siden 1990 været leder af Institut for Idræt og Ernæring ved Det Natur- og Biovidenskabelige Fakultet på Københavns Universitet, og Dennis M. Bier er professor ved forskningscenteret for børneernæring ved Baylor College of Medicine og har været chefredaktør ved to videnskabelige tidsskrifter, The American Journal of Clinical Nutrition og Pediatric Research. De to er stærkt fagligt interesserede i overvægts-problematikker, og grunden til, at de har set nærmere på forskningsresultaterne for Remdesivir, er, at overvægt har været den helt store risikofaktor ved COVID-19.
I deres nærstudier af Remdesivir-forskningen blev de så overraskede over, hvad de så, at de besluttede at sende deres kritik i artikelform til British Medical Journal.
"Vi skrev artiklen, fordi vi har ønsket at påpege, at der foreligger en række usædvanlige forhold omkring det studie, som gør, at resultaterne bør betragtes med større skepsis, end det har været tilfældet af en række eksperter og myndigheder i medierne," siger Arne Astrup.
Er det pengene værd?
Et andet forhold, han bemærker er, at gennemsnitsalderen i studiet er lavere end blandt indlagte coronapatienter ude på hospitalerne. I studiet er coronapatienternes gennemsnitsalder 59 år, mens den på hospitalerne er 80 år. Astrup og Bier skriver desuden i deres indlæg, at Gilead har været heldige med, at forskerne har valgt det eneste ud af de oprindelige 24 sekundære mål for studiet, som på forhånd havde vist lovende resultat i et kinesisk studie, som nyt primært endemål.
Astrup og Bier sætter imidlertid spørgsmålstegn ved værdien af behandlingen, hvis den eneste effekt er, at den forkorter COVID-19-forløb med fire dage.
"Vi har med vores analyse i BMJ også ønsket at henlede de europæiske og danske myndigheder på forholdene, så de kan overveje, om hvor vidt et lægemiddel, som udelukkende kan spare patienter, som måske allerede var på vej til at blive raske, for nogle få sygedage, er pengene værd. Lægemidlet, som skal gives intravenøst, forventes at blive særdeles kostbart og kan belaste hospitalernes medicinbudget yderligere," siger Arne Astrup.
Uforstående overfor kritik
Professor Thomas Benfield er helt uforstående over for kritikken. Ændringen af det primære mål for ACTT-1 er ikke af stor betydning, mener han, og henviser til, at den skete, før forskerne havde data fra deltagerne, som det også fremgår af artiklen i New England journal of Medicine.
“Det er en foreløbig rapport, der er trykt i New England Journal of Medicine, og ændringen skete den 2. april efter råd fra studiets statistiker ud fra en overvejelse om, at man ville have nemmere ved at komme i mål med studiet inden for det antal patienter, man kunne nå at inkludere på det tidspunkt. Inden længe kommer den fulde rapport, og så kan man evaluere det. Med hensyn til gennemsnitsalderen, så vil en klinisk kontrolleret undersøgelse selektere de patienter, som bliver inkluderet, alene fordi der er inklusionskriterier. Forsøgsdeltagere er som regel yngre, mindre syge og så videre end i den virkelige verden. Derfor er det vigtigt at følge i den virkelige verden med fase IV undersøgelser, hvor man ser på, hvordan det går i den virkelige verden. Det gælder alle nye lægemidler - også dem i fedmeforskningen. Spørgsmålet er, om Arne Astrup har læst artiklen grundigt nok - eller om han for starten havde et andet ærinde og var forudindtaget," siger Thomas Benfield.
Han er enig i, at et hårdt endemål som overlevelse er at foretrække i studier, hvor man vurderer effekten af lægemidler, men uanset, om der er tale om et sekundært mål, er der nu foreløbig statistisk signifikante resultater fra 600 ud af i alt 1.063 patienter i studiet, som viser, at overlevelsen forbedres med 78 procent ved behandling med Remdesivir, siger Thomas Benfield. Hans forventning er, at tallet vil blive bekræftet, når de endelige data for hele gruppen ligger klar.
“Vores forventning er, at den næste halvdel ikke er anderledes end den første, og at det nok vil betyde, at konfidensintervallerne og dermed usikkerheden bliver mindre, og derfor mener jeg, at der er en vis sandsynlighed for, at dødeligheden i hele gruppen vil være signifikant forbedret. De endelige resultater bliver formentlig offentliggjort inden for en måned, og hvis de nu viser noget helt andet, så får vi voldsomt røde ører, for så har vi oversolgt det hele, men jeg synes godt, at jeg kan stå inde for det, jeg har sagt om de foreløbige resultater,” siger Thomas Benfield.
Udviklet i 2009
Remdesivir er et såkaldt bredspektret antiviralt lægemiddel, udviklet af det Gilead Sciences i 2009. Det blev oprindeligt udviklet til at behandle hepatitis og som muligt middel mod ebola, men i ACTT-1 har amerikanske forskere taget initiativ til at afprøve behandlingen til COVID-19, og studiet er finansieret af det amerikanske National Institute of Health, mens Gilead har doneret lægemidlet. Foreløbige resultater fra den nye forskning fik allerede 1. maj det godkendt i USA til nødbrug hos coronapatienter, og EU's lægemiddelagentur EMA står overfor at godkende det til coronabehandling, og Arne Astrup og Dennis M. Biers hensigt med deres artikel har været at gøre myndighederne opmærksomme på kritikken af dokumentationen for lægemidlets effekt, fortæller Arne Astrup.
Men indvendingen er forfejlet mener Thomas Benfield.
“Jeg giver da alle ret i, at det ikke ændrer verden, om man er indlagt i 11 eller 15 dage, det handler om at redde liv, og det er også det, vi har set for den undergruppe af patienter, der var indlagt og havde brug for ilt, men endnu ikke var i respirator,” siger Thomas Benfield.
