Medicin i lavere doser kan spare sundhedsvæsenet for milliardbeløb

Effekten af kræftlægemidler kan ofte bevares, selvom dosis reduceres markant. Det forhold kan udnyttes til at skåne kræftpatienter for bivirkninger, frisætte personaleressourcer og årligt spare det danske sundhedsvæsen for milliarder. Sådan lyder vurderingen fra overlæge Kim Theilgaard-Mönch og sundhedsøkonom Lars Holger Ehlers, der har været med til at udvikle et koncept, der skal sikre de store fordele.

Læger gør det allerede i dag. Hvis en kræftpatient for eksempel udvikler alvorlige bivirkninger til en behandling eller er svært udfordret på sin livskvalitet, så er det almindelig praksis at reducere behandlingsdosis. Erfaringen fra klinikken er, at det ofte er muligt at reducere dosis uden, at det påvirker effekten af en behandling mærkbart.

Efter nogle behandlinger er blevet godkendt og brugt på markedet, har forskere lavet yderligere undersøgelser. De har kigget på, om disse behandlinger stadig virker, hvis man giver en mindre mængde medicin end den anbefalede dosis. Målet har været at mindske bivirkninger og færre ture til hospitalet. Men der er ikke så meget forskning, der klart viser, om kræftmedicinen stadig er effektiv, når man giver en mindre dosis.

Det skal laves om, mener Kim Theilgaard-Mönch, overlæge og lektor på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme og forskningsgruppeleder på Finsen Laboratoriet og Biotech Research & Innovation Center (BRIC) på Københavns Universitet (KU). For der er enorme gevinster at hente ved at indføre dosis-reduktionsstudier (DRT) som fast del af kvalitetskontrollen for behandlinger inden for blodsygdomme og kræft. Det vil være godt for patienterne, sundhedspersonalet og også for økonomien i sundhedsvæsenet, siger han.

Har foreslået koncept

Kim Theilgaard-Mönch har sammen med Lars Holger Ehlers, direktør for Nordic Institute of Health Economics og tidligere professor i sundhedsøkonomi ved Klinisk Institut på Aalborg Universitet, forslået et koncept med systematiske dosis-reduktionsstudier (DRT) på både ny og ældre medicin. Formålet er at opnå de fordele, der er nævnt tidligere. De har beskrevet og offentliggjort deres koncept i en artikel i tidsskriftet Nature Review Clinical Oncology.

”At give de samme behandlinger, men i lavere doser, mindre hyppigt eller iblandt stoppe helt i længere perioder, end vi gør i dag, er én vej til at sikre, at sundhedsvæsen fortsat vil køre rundt i fremtiden. For reduceret dosering af behandlinger med samme effektivitet er en ’triple-win’ for sundhedsvæsenet. Patienterne ville have færre fremmøder for at få behandling og få færre alvorlige bivirkninger inklusiv indlæggelser, hvilket vil føre til øget livskvalitet og spare sygeplejetid for den enkelte patient. Sidst men ikke mindst så vil dosisreducering af dyre lægemidler medføre markante besparelser på medicinbudgettet,” lyder det fra Lars Holger Ehlers og Kim Theilgaard-Mönch.

Ifølge tal fra Verdenssundhedsorganisationen (WHO) forventes der en betydelig stigning i antallet af nye kræfttilfælde i de kommende år. I lande med høj indkomst forventes en stigning på 32 procent i nye kræfttilfælde inden 2040, og en stigning på 44 procent i antallet af mennesker, der lever med kræft. I lande med lav indkomst forventes endnu større stigninger i nye kræfttilfælde, mellem 56 og 96 procent. Samtidig er priserne på nye effektive kræftbehandlinger meget høje, omkring 250.000 til 800.000 danske kroner per patient om året. Udgifterne til pleje af kræftpatienter stiger også. Dette kræver, at sundhedsvæsenet tænker i nye baner for at ikke at blive væltet bagover af udviklingen.

Vi er nødt til at finde nye måder

”Vi mangler allerede sygeplejepersonale i sundhedsvæsenet, og der er ikke noget, der tyder på, at der kommer flere til i fremtiden. Så med flere ældre og cirka en tredjedel flere kræftpatienter i 2040, er vi nødt til at finde måder, så vi kan effektivisere procedurer, frigøre hospitalssenge, dagshospitalspladser samt forebygge bivirkninger, der kræver lange indlæggelser,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

I deres artikel peger Kim Theilgaard-Mönch og Lars Holger Ehlers på et specifikt studie som et eksempel på fordelene ved at bruge systematiske dosis-reduktionsstudier (DRT) i kræftbehandling. Studiet omhandlede patienter med tilbagevendende eller behandlingsresistent kronisk lymfatisk leukæmi (CLL).

I dette studie blev CLL-patienterne behandlet med 15 serier af Venclyxto (venetoclax) kombineret med Imbruvica (ibrutinib), efterfulgt af en vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib for de patienter, der stadig havde en minimal mængde restsygdom (MRD-positive). De patienter, som efter den indledende behandling ikke havde nogen påviselig restsygdom (MRD-negative), blev tilfældigt udvalgt til enten at fortsætte med ibrutinib-vedligeholdelsesbehandlingen eller til at stoppe behandlingen. Denne beslutning blev vejledt af MRD-status. Hvis de stoppede behandlingen og senere skiftede fra MRD-negativ til MRD-positiv, ville behandlingen blive genoptaget.

Dette studie viser, hvordan systematiske DRT kan anvendes til at tilpasse kræftbehandlinger mere præcist til den enkelte patients behov, potentielt reducere bivirkninger og omkostninger, samtidig med at effektiviteten af behandlingen opretholdes.

Studiet viste nogle meget positive resultater for patienter, der stoppede med ibrutinib-behandlingen. Hele 98 procent af disse patienter forblev MRD-negative i mere end 12 måneder, hvilket betyder, at de ikke havde nogen påviselig restsygdom. Desuden oplevede de en betydeligt lavere forekomst af alvorlige bivirkninger sammenlignet med patienter, der fortsatte med ibrutinib-vedligeholdelsesbehandlingen - kun 8 procent mod 33 procent.

Et andet vigtigt aspekt var de økonomiske besparelser. For gruppen, der stoppede behandlingen, blev 100 procent af udgifterne til medicin sparet i mere end 12 måneder. Kim Theilgaard-Mönch påpeger, at dette understreger det betydelige potentiale for omkostningsbesparelser og fordele (cost-benefit) ved at anvende dosis-reduktionsstudier (DRT). Dette viser, at DRT ikke kun kan forbedre patienternes livskvalitet ved at reducere bivirkninger, men også kan medføre betydelige økonomiske besparelser.

Der er store summer at hente

Kim Theilgaard-Mönch har udarbejdet en oversigt med eksempler på kliniske studier, der har testet DRT for kræftmedicin (tabel 1). Oversigten illustrerer tydeligt, at der er store summer at hente ved at give medicinen i en reduceret dosis – og mindst lige så essentielt, at effekten af den reducerede dosis er ækvivalent til label-dosis.

”Ved at dosisreducere medicinen kan man gennemsnitligt spare omkring fem millioner euro per 100 patienter per år. Det svarer til cirka 35 millioner danske kroner. Vi har rundt regnet 46.000 kræftpatienter i Danmark, og hvis anvender denne her strategi for bare 3.000 af dem, så sparer vi over én milliard kroner på medicinbudgettet årligt. Og falder studierne positivt ud, så vil gevinsten være kontinuerlig for den type patienter, der har indgået i de pågældende studier i mange år fremover,” siger Kim Theilgaard-Mönch.    

Han antager, at driften af DRT vil koste et sted mellem 20 til 30 procent af det beløb, der spares ved at give lægemidlerne i en reduceret dosis.

”Selvom et studie skulle falde negativt ud og vise, at patienterne får et marginalt dårligere udbytte af behandlingen i den reducerede dosis, så har vi stadig sparet penge og ressourcer, mens studiet har kørt – og vi har dokumenteret, om det er godt eller skidt at gå ned i dosis.”

Firmaerne jagter effektivitet

Når firmaerne ikke i udgangspunktet designer studier med ny medicin, så de efterstræber at lande på den lavest mulige effektive dosis, så handler det, ifølge Kim Theilgaard-Mönch om, at firmaerne ønsker at demonstrere den størst mulige effektivitetsfordel for deres lægemidler.

”Det handler for firmaerne om at finde den maksimalt tolerable dosis for at se så høj effektivitet som muligt i de tidlige fase-I og -II studier for at kunne  lægemidlerne videre i fase-III og kørt i stilling til regulatorisk godkendelse. Så når man har fundet en dosis, der er effektiv, og som ikke er al for toksisk i fase I og fase II, så går man sjældent ned i dosis i fase III. Selvom det nok i mange tilfælde ville skåne patienterne for en del bivirkninger og stadig give den samme – eller næsten den samme – effekt,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

”Metoden giver mening for lægemidler med en mere direkte toksicitetsprofil, for eksempel  kemoterapi. Men for biologiske lægemidler, som har en del off-target toxicitet, så er det mindre klart, hvad den optimale dosis af lægemidlet er. Og her giver man så ofte meget mere, end der egentlig er behov for – uden at man formelt efterprøver stofferne i en lavere dosis i post-markedsføringsstudier.”

Han tilføjer, at industrien udvikler og målretter behandlinger med øje på det amerikanske sundhedssystem. Her er ’spillereglerne’ en hel del anderledes end i Europa. Hele sundhedsvæsnet er honorarbaseret, hvorfor man i USA ikke altid har samme incitament som i Danmark og andre Europæiske lande for at reducere antal indlæggelser på hospitalet og fremmøder på daghospitalet ved behandlingsforløb for kræftpatienter med længere intervaller eller udskrive patienterne til for eksempel hjemmebehandling. 

Flere forskellige strategier

I kommentaren opremses tre dosis-reduktionsstrategier, der kan bruges i kliniske studier:

1) Direkte reduktion af label-dosis.

2) Reduktion af varighed eller frekvens af hver enkel behandlingscyklus.

3) Reduktion af den totale behandlingstid, inklusiv MRD-guidet behandlingsstop.

DRT kan i princippet sættes i gang lige så snart en behandling er anbefalet i Medicinrådet, og lægemidlerne er tilgængelige i Danmark. Studierne kan også foretages med lægemidler og behandlinger, der har været anvendt i klinikken længe, og som måske endog er gået af patent. Sidstnævnte vil dog ikke spare meget på lægemiddelomkostningerne, men derimod fortløbende gavne kræftpatienternes livskvalitet og være med til at reducere behovet for sundhedspersonale.  Hvilken af ovenstående strategier, der vælges, afhænger af behandlingen og sygdommen. 

”Vi forestiller os, at der nedsættes nogle kliniske studie-teams, der har erfaring med de enkelte sygdomme og behandlinger, og som kan beslutte, hvordan det giver bedst mening at designe de enkelte studier. Så skal der selvfølgelig også tilknyttes statistikere, bioinformatikere, farmakologer, jurister, og sundhedsøkonomer – men de kan nok med fordel have en mere central støttefunktion,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Kim Theilgaard-Mönch foreslår, at man i disse studier af dosis-reduktion (DRT) for kræftmedicin også bør inkludere avancerede kræftprofileringsteknikker, som for eksempel pan-Omics-analyser og screenings af forskellige lægemidler. Dette vil ikke kun hjælpe med at afgøre, om det er fordelagtigt at reducere dosis af lægemidlerne, men også bidrage til at finde nye effektive behandlingskombinationer for de kræftpatienter, som enten ikke reagerer på deres første behandling eller oplever tilbagefald.

Finansiering er et benspænd

Danske Regioner giver i dag støtte til DRT, men midlerne er begrænsede, og det koncept, som Kim Theilgaard-Mönch og Lars Holger Ehlers foreslår kræver en langt større økonomisk indsprøjtning. Og pengene kan, ifølge Kim Theilgaard-Mönch, selvsagt ikke komme fra industrien.

”Denne her form for studier vil reducere firmaernes indkomst markant – og det er de jo absolut ikke interesserede i. Så pengene skal komme andre steder fra. Det vil være helt oplagt, at det kommer på Finansloven,” siger han.

Det er, ifølge Lars Holger Ehlers, nødvendigt, at staten eller regionsledelsen sikrer det finansielle grundlag for at etablere en national forskningsenhed til gennemførelse af DRT.

”Ellers vil samfundet ikke realisere det store besparelsespotentiale, som findes. Der er alt for mange barrierer i klinisk praksis, som gør det næsten umuligt at skaffe både finansiering og interesserede læger og ledelsesopbakning til at gennemføre disse forsøg. Det er ikke karriere-fremmende, det er ikke akademisk interessant, det er besværligt, og den økonomiske besparelse på medicin ligger andre steder end eget afdelingsbudget,” siger han.   

En del DRT’er vil kræve nordisk og internationalt samarbejde, da mange af patientgrupperne er små, og det derfor er nødvendigt til at trække på data fra patienter i andre lande for at få de svar, der efterspørges.

”Det taler for, at det vil give mening at finansiere projektet på EU-niveau. Det kunne for eksempel være en mulighed, at studierne udgik fra EMA,” siger Kim Theilgaard-Mönch.  

Første skridt er imidlertid at få skabt interesse for konceptet under hjemlige himmelstrøg.

”Jeg er ret overbevist om, at det her koncept kun får solid gennemslagskraft, hvis der er bred politisk opbakning til det – og dermed en vilje til at investere i forskningen,” siger Kim Theilgaard-Mönch.

Lægefaglig direktør i EMA, Steffen Thirstrup, har læst det ovenstående, og kommenterer i en mail på forslaget om EU-finansiering og EMA-koordinering. Han skriver følgende:  

"Det er meget interessante og yderst relevante undersøgelser, som burde være af interesse for alle sundhedsvæsner. Jeg har derfor stor sympati for forslaget om at gennemføre sådanne studier i et mere globalt/EU-perspektiv. Det vil dog kræve politisk vilje både at finansiere dette med EU-midler, men også at give det koordinerende mandat til et EU-agentur som for eksempel EMA."