Historien bag: Jens Juul Holst opdagede hormonet bag Wegovy

I dag er slankemidlet Wegovy på alles læber, og i ugens løb kom der nye data frem, som viser en fantastisk forebyggende effekt på nye hjerte-kar-lidelser hos overvægtige hjertepatienter. Manden, som opdagede hormonet bag Wegovy, er Jens Juul Holst. Mød ham i dette interview, som blev bragt i Medicinsk Tidsskrift i november 2022. Holst mener, at hormonet stadig kan overraske med nye behandlinger.

I 1986 lykkedes det efter mange år professor Jens Juul Holst at identificere hormonet GLP-1 i celler fra tarmen. GLP-1 har siden da taget den medicinske verden med storm og danner i dag grundlag for behandlingen af millioner af mennesker med type 2-diabetes. Selvom Jens Juul Holst har danset tæt med det lille hormon hele sin professionelle karriere, er han overbevist om, at dansepartneren stadig gemmer på hemmeligheder, som kan skabe terapeutiske nybrud.

Siden begyndelsen af 1960’erne havde tarmhormonernes funktion været til debat i endokrinologiske og gastrointestinale kredse. Man vidste, at hormoner fra tarmen spillede en afgørende rolle for den glukosestimulerede insulinsekretion og appetitreguleringen, men indtil videre var det ikke lykkedes at udnytte denne viden i en behandlingskontekst. Stemningen i forskningsmiljøerne var intens. Der ulmede en bevidsthed om, at der formentlig var noget stort at hente her i forhold til behandling af type 2-diabetes. Den seneste kandidat i rækken af hormoner, som var blevet undersøgt, var GIP-hormonet. GIP kunne godt nok stimulere sekretionen af insulin en smule, men hormonet havde ingen betydende effekt på blodsukkerreguleringen hos type 2-patienter. 

Men så skete der noget i 1993, der vendte op og ned på hele debatten. En gruppe danske og tyske forskere forsøgte sig med et andet tarmhormon, Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1). I flere prækliniske modeller havde GLP-1 vist sig at have en yderst gunstig effekt på insulinsekretionen og samtidig hæmmede det glukagonsekretionen, og et tidligere klinisk studie havde antydet, at forskerne var på rette vej, dog uden at levere det endelige bevis. Så nu skulle det stå sin prøve. Imens forskerne holdt vejret, modtog en gruppe tyske patienter med type 2-diabetes intravenøse infusioner med GLP-1 over fire timer. Og dér var den! Blodsukrene faldt og stabiliserede sig på et niveau, som ikke længere var behandlingskrævende. Forskerne jublede og skålede i champagne: De havde netop udklækket et medicinsk guldæg. De havde fundet inkretinhormonet. 

DEL 1: Jagten på inkretinhormonet

Professor Jens Juul Holst fra Københavns Universitet (KU) var en af de forskere, der i eufori kunne hæve champagneglasset og fejre kulminationen på mange års intens forskning den eftermiddag i 1993 på Ruhr-universitetet i Bochum i Tyskland. Han havde siden begyndelsen af 1970’erne interesseret sig for tarmhormoner og deres effekt på insulinsekretionen, og allerede i 1972 havde han publiceret en videnskabelig artikel, der fremsatte en tese om, at der formentlig fandtes et glukagonlignende hormon i tarmen, som spillede en nøglerolle i inkretinsystemet. Den tanke havde han forfulgt siden.

Selvom han i årene op til 1993 havde set mange indikationer på, at GLP-1-hormonet var interessant i forhold til behandling af type 2-diabetes, var forventningerne til studiet på de tyske patienter små. Skuffelsen over GIP sad i kroppen på Jens Juul Holst og hans tyske samarbejdspartner Michael Nauck, der i dag leder den kliniske diabetesenhed på St. Josef-Hospital ved Ruhr-universitetet i Bochum. Erfaringerne med GIP havde så godt som overbevist dem om, at de syge betaceller i bugspytkirtlen ville forhind­re alle behandlinger med hormoner i at have effekt på type 2-diabetes. 

”Men så skete det. Vi så, hvordan GLP-1 på næsten magisk vis fik diabetespatienters blodsukre til at falde på plads, og når det skete, reduceredes insulinsekretionen, og glukagonsekretionen blev hæmmet. Det var så smukt, som det overhovedet kunne være, og det var langt bedre, end vi havde turdet håbe på. Det vi oplevede i 1993, var en vaske­ægte sensation; et ’proof of concept’ og et personligt højdepunkt i min karriere,” siger Jens Juul Holst.       

Knap havde den dansk-tyske forskeralliance sænket champagneglassene, før de måtte finde dem frem igen. For ganske kort tid efter at resultaterne af studiet var offentliggjort, publicerede forskerne endnu en skelsættende artikel. Denne gang havde de sammenlignet effekten af GLP-1 og GIP i patienter med mild type 2-diabetes.

”Data talte deres klare sprog. GIP havde ingen nævneværdig effekt på patienternes blodsukre, men det havde GLP-1 – også i den grad. Herfra begyndte det bare at køre derudaf,” siger Jens Juul Holst.

En kirurgisk omvej

Når Jens Juul Holst taler om GLP-1 i dag, beskriver han tit det lille hormon som sin karrieremæssige skæbne. De seneste knap 40 år har han dedikeret sit fulde engagement til forskning i GLP-1. Hvert år bliver hans arbejde citeret mere end 3.500 gange, og han har godt 2.500 udgivelser i videnskabelige tidsskrifter. Den enorme dedikation har indbragt ham et hav af nationale og internationale hæderspriser. Alene sidste år modtog han i april The Canada Gairdner International Award sammen med to canadiske forskerkollegaer, og blot et par måneder senere kunne han udvide prissamlingen med det amerikanske diabetesselskabs højeste hæder ’Banting Medal for Scientific Achieve­ment Award’. En pris der hvert år uddeles til en forsker, som gennem hele sin karriere har bidraget med viden af stor betydning for behandlingen af diabetes.  

At GLP-1-hormonet skulle blive Jens Juul Holsts professionelle livspartner stod ikke skrevet i kortene. Som nyuddannet læge drømte Jens Juul Holst om at blive kirurg, og helt frem til 1988 tog han vagter som kirurg på skadestuen på Bispebjerg Hospital. Noget, han stadig i dag omtaler som det sjoveste, han nogensinde har lavet – som at være en ål i mudder, husker han. Han var imidlertid indstillet på, at han ønskede at gøre karriere i København, og at den karriere skulle have et vist format. Det krævede, at han supplerede det kirurgiske håndværk med et solidt forskningsben. 

”Bispebjerg Hospitals kirurgiske afdeling blev underlagt KU i 1972, og min chef, Francis Zachariae, blev udnævnt til professor. Han skulle have en klinisk assistent, og det blev mig. Jeg blev hurtigt sat i kontakt med Jens Rehfeld, der i dag er professor i klinisk biokemi. Han forskede i tarmhormoner og havde lige været i USA for at arbejde med radioimmunanalyser; en avanceret metode til at måle stoffer i meget små mængder. Det blev min indgang til forskningen,” siger Jens Juul Holst.

Allerede dengang var tarmhormoner et brandvarmt forskningsfelt. På daværende tidspunkt var det dog ikke i en diabeteskontekst, men derimod i forhold til udvikling af mavesår. På sin tur til USA havde Jens Rehfeld forelsket sig i hormonet gastrin, der stimulerer mavesækkens syreproduktion. Så i den første spæde akt af sin forskerkarriere lavede Jens Juul Holst radioimmunanalyser, som skulle gøre ham klogere på de fysiologiske mekanismer, der regulerer syreudskillelsen i mavesækken. 

En barak med en enkelt håndvask

Francis Zachariae var ikke den eneste, der blev professor i 1972. Flere andre kunne bryste sig af den fine titel, hvilket betød, at der blev bevilget ressourcer fra universitetets side til at etablere et nyt laboratorium, hvor de kliniske assistenter kunne slå deres folder. Laboratoriet blev indrettet i en nyopført barak ved Bispebjerg Hospital, og de første måneder var det eneste inventar en håndvask. Det var helt fra bunden – og det var vanvittig sjovt, mindes Jens Juul Holst.

Jens Juul Holst (tredje fra venstre) var i 70’erne en del af en gruppe unge forskere, som holdt til i en midlertidig barak på Bispebjerg Hospital. På billedet agerer forskerne selv forsøgspersoner. Mens de spiser, tages der blodprøver, som senere analyseres for forskellige mave-tarm-hormoner. Kilde: Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2001, nummer 234 

I efteråret 1976 deltog den unge forskergruppe fra Bispebjerg i et symposium i Asilomar, Californien. Fra venstre: Ove Schaffalitzky, Lars-Inge Larsson, Jens Juul Holst og Jan Fahrenkrug. Kilde: Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2001, nummer 234

Med assistance fra Centrallaboratoriet – dét, der i dag hedder klinisk biokemisk afdeling – blev det nye laboratorium efterhånden fyldt med nødvendige remedier og faciliteter, og hver mandag aften måtte de unge assistenter stå skoleret og modtage undervisning i alt fra termodynamik til kemi. Det skulle gå ordentligt for sig, mente Central­laboratoriets leder. 

Som tiden gik, ændrede Jens Juul Holst fokus. Han begyndte at interessere sig for tarmhormonernes rolle i inkretinsystemet. De senere år var der blevet identificeret en række hormoner fra tarmens slimhinder, som var i stand til at påvirke insulinsekre­tionen fra bugspytkirtlen, men ingen af disse hormoner havde en decideret inkretineffekt.

Jens Juul Holsts interesse for emnet blev vakt, da en del af de mavetarm­­­kirurgi­ske patienter, han så, udviklede reaktiv hypoglykæmi efter måltidsindtagelse. Insulinsekretionen var påvirket efter det kirurgiske indgreb. Hvorfor? Hvordan fungerer samspillet mellem tarmen og de insulinproducerende celler i bugspytkirtlen? Det mysterium ønskede Jens Juul Holst at opklare. Jens Rehfeld satte ham i kontakt med Novo Nordisk – nærmere bestemt med Lise Heding – som forskede i hormonet glukagon. Glukagon blev fremstillet hos Novo Nordisk og solgt som hjertemedicin og til behandling af hypoglykæmi hos patienter med type 1-diabetes. 

”Lise Heding arbejdede ligesom os ud fra en hypotese om, at der måtte være et glukagonlignende stof i tarmene, der kunne stimulere insulinsekretion. Hun havde udviklet flere antistoffer, målrettet sekvenser i glukagonmolekylet, som ganske rigtigt kunne vise, at der var ’noget’, der lyste op i tarmene umiddelbart efter fødeindtagelse,” siger Jens Juul Holst.      

Han fortsætter:

”Novo Nordisk kom kort tid efter ud i et kæmpe stormvejr med nogle vaskepulver­enzymer, som FDA ikke mente gjorde dét, de skulle. De amerikanske myndigheder var ved at afbryde al vaskepulver-handel med Novo Nordisk. Lise Heding – som var meget talentfuld – blev dirigeret væk fra glukagon­området og bedt om at se at få fremstillet nogle effektive vaskepulverenzymer i en hulens fart. Der var ikke nogen hos Novo Nordisk, der tog over efter hende. Der var ikke den store tiltro til feltet.”

Jens Juul Holst overtog til sin store begejstring Lise Hedings analyser og foreløbige data. Og fra den dag af var han ikke i tvivl: Glukagon var hans hormon. Det blev hans skæbne. 

Færten af noget stort

Jens Juul Holst satte i årene efter alt ind på at karakterisere det glukagonlignende stof. Han satte 30 forsøgskaniner på Serum Instituttet i gang med at udvikle antistoffer imod forskellige sekvenser af proglukagonhormonet fra tarmen. Ved brug af immunologiske teknikker fik han hyperimmuniseret kaninerne, så de producerede store mængder højaktivt antistof, som kunne høstes og efterfølgende anvendes til at karakterisere det glukagonlignende stof. Teknikken har Jens Juul Holst anvendt siden.

”Vi ekstraherede de glukagonlignende stoffer fra tarmen og forsøgte at sekvens­bestemme dem ved hjælp af vores antistoffer. I begyndelsen gjorde vi det manuelt, og det tog en fandens tid. Siden kom Novo Nordisk med på vognen igen, og de rådede over redskaber til maskinel sekvensbestemmelse, som vi benyttede. Vi kunne ganske rigtig se, at der var to stoffer i tarmen, som reagerede med vores antistoffer,” siger Jens Juul Holst.

Forskningen og arbejdet i laboratoriet fyldte efterhånden det meste af Jens Juul Holsts arbejdsliv, men han havde stadig ikke lagt det kirurgiske håndværk på hylden. Det blev på mange måder hans held. På Rigshospitalets kirurgiske afdeling var man begyndt at interessere sig for at transplantere bugspytkirtler. Den kirurgiske træning foregik på grise. Jens Juul Holst deltog. Det blev klart for ham, at han kunne bruge griseorganerne i sin forskning. Han fremstillede en ”knaldgod” biologisk model, en perfunderet grisebugspytkirtel og en tarmmodel. Modellerne anvendte han til at teste, hvordan bugspytkirtlen reagerede på de peptidsekvenser, han ekstraherede fra tarmen. 

På baggrund af analyserne begyndte Jens Juul Holst – sekvens for sekvens – at opbygge en ide om, hvordan strukturen af pro­glukagonmolekylet så ud. Den unge danske forsker var ikke alene om at interessere sig for lige netop det. Verden over havde prominente forskere øjnene stift rettet mod proglukagon, og med molekylærbiologiens indtog i begyndelsen af 1980’erne gik det stærkt. I 1983 lykkedes det den amerikanske topforsker Graham Bell at sekvensbestemme gensekvensen i en hamster. Og med alle redskaberne kørt i stilling kunne han kort tid efter præsentere gensekvensen af det humane proglukagon: Første halvdel af molekylet bestod af glicentin, glukagon og oxyntomodulin, mens den næste halvdel udgjordes af to glukagonlignende sekvenser GLP-1 og GLP-2.     

Al den forskning Jens Juul Holst havde lavet de foregående år, fik ham til at lægge to og to sammen. Graham Bells sekvens skulle kløves enzymatisk i flere dele, før puslespillet kunne gå op. Og ganske rigtig: Sammen med sine medarbejderne kunne han vise, at i tarmen bliver proglukagon kløvet i en glicentin-del samt en GLP-1- og en GLP-2-del, mens det i bugspytkirtlen bliver til glukagon samt en sekvens, der består af både GLP-1 og GLP-2.      

”Det arbejde publicerede vi i 1986 i skarp konkurrence med en gruppe fra Boston med Joel Habener i spidsen. Det var en intens tid, og Bostongruppen var konstant på nakken af os og beskyldte os for at snyde. De gjorde alt, hvad de kunne for at forhindre os i at publicere vores resultater. Men vi kom først. Jeg vidste godt på det tidspunkt, at vi havde fået færten af noget stort,” siger Jens Juul Holst. 

Dobbeltvirkende øjenåbner

Jens Juul Holst smed de kløvede sekvenser på den perfunderede bygspytkirtel. De virkede ikke! Men med de nye antistoffer på hånden fik han renfremstillet og sekvensbestemt det naturligt forekommende hormons struktur. Strukturen var seks aminosyrer kortere end antaget på basis af gensekvensen. Effekten af det rene hormon og en syntetisk udgave blev testet på den perfunderede bugspytkirtel, og nu skete der noget. GLP-1 stimulerede insulinsekretionen, så det bragede.

”Vi lavede en samlet gennemgang af de virkninger, GLP-1 havde på bugspytkirtlen, og sendte det til publicering. Vi fik artiklen retur med ét vedhæftet spørgsmål: Hvad med glukagonsekretionen? Det havde vi – pinlig nok – slet ikke tænkt på at undersøge. Men det gjorde vi så, og her blev det for alvor interessant: Glukagonsekretionen faldt som død og helvede,” siger Jens Juul Holst.

Han fortsætter:

”Det var en øjenåbner. Ikke alene havde vi fundet et inkretinhormon. Men patienter med type 2-diabetes udskiller for lidt insulin og for meget glukagon – så det passede jo som fod i hose. Herfra begyndte vi at tænke GLP-1 ind i en behandlingskontekst i forhold til type 2-diabetes.”

Jens Juul Holst i laboratoriet med kandidatstuderende Karen Tornøe cirka 1990. Privatfoto

De tanker blev som bekendt realiseret, og i 1993 kunne Jens Juul Holst og hans tyske samarbejdspartner Michael Nauck føre endeligt bevis for, at behandling med syntetisk GLP-1 kunne sænke blodsukkeret til et ikke-behandlingskrævende niveau hos patienter med type 2-diabetes.

I 2008 indførte den amerikanske fødevare- og lægemiddelstyrelse FDA krav om, at nye lægemidler mod diabetes skulle undersøges i kardio­vaskulære sikkerhedsstudier (CVOT). Kravet fulgte, efter en række godkendte præparater blev trukket fra markedet grundet mistanke om, at de skulle have forårsaget alvorlige kardiovaskulære komplikationer. 

I 2015 blev resultaterne fra det store CVOT EMPA-REG Outcome fremlagt på den europæiske diabeteskongres EASD i Stockholm. Tilhørerne i det tætpakkede auditorium modtog præsentationen med åben mund og stående ovationer. Det var intet mindre end en sensation. Sammenlignet med placebo reducerede SGLT2-hæmmeren Jardiance (empagliflozin) dødeligheden med 35 procent og risikoen for indlæggelse for hjertesvigt med 37 procent hos patienter med type 2-diabetes med kendt hjertesygdom. Det var aldrig set før.

EMPA-REG-sensationen fik GLP-1-lejren til at ryste i bukserne. SGLT2-hæmmerne havde de senere år ædt sig godt ind på markedet, og konkurrencen var til at tage og føle på. Og nu det her. Det kunne for alvor blive en gamechanger, så der var mildest talt store forhåbninger til LEADER-studiet, der skulle rapportere kardiovaskulære sikkerhedsdata på GLP-1-receptoranalogen Victoza (liraglutid) på den amerikanske diabeteskongres ADA nogle måneder senere. Der var forhåbninger, men ingen reelle forventninger. Liraglutid var de senere år blevet skudt på fra højre og venstre og blevet beskyldt for at være associeret med kræft og inflammation i bugspytkirtlen. Ingen af beskyldningerne havde vist sig at holde vand, men den lange skyttekrig havde plantet en frygt og en usikkerhed i forskerne, så da holdet bag LEADER-studiet trådte op på scenen, og lyset blev dæmpet i det store auditorium, sitrede luften af spænding. Og så kom forløsningen. Liraglutid reducerede forekomsten af hjerte-kar-sygdom, og effekten på det kombinerede endepunkt MACE (kardiovaskulær død, ikke-fatalt myokardieinfarkt og ikke-fatal apopleksi) var sammenlignelig med den, der var set i EMPA-REG. Der blev hujet og skreget – også fra de tilhørere, som ikke på forhånd var blevet instrueret i at gøre det.    

DEL 2: Et medicinsk guldæg

Da det sidste champagneglas var tømt på universitetet i Bochum i 1993, trak Jens Juul Holst og hans kollegaer igen i arbejdstøjet. De havde taget et vigtigt skridt i retning af en ny behandling mod type 2-diabetes, men mållinjen lå fortsat langt ude i horisonten. Det viste sig nemlig, at GLP-1 blev nedbrudt lynhurtigt. Et minut efter, at hormonet blev injiceret, var forekomsten i blodet halveret. Det var et stort benspænd. Det var ikke holdbart at udvikle et lægemiddel, der skulle gives uafbrudt.

”Vi kastede os over at forstå metabolismen af GLP-1. Vi fandt ud af, at der sad et enzym i karrene i tarmen, som umiddelbart efter, at hormonet var blevet udskilt til blodet, sørgede for, at det blev nedbrudt igen,” siger Jens Juul Holst. 

Enzymet hedder dipeptidyl peptidase 4 (DPP4). Opdagelsen resulterede i, at Jens Juul Holst og hans kollegaer nu jagtede to parallelle strategier: Dels en strategi, der sigtede mod at udvikle præparater, der kunne hæmme virkningen af DPP4. Og dels en strategi, der havde fokus på at stabilisere GLP-1-hormonet, således at effekten kunne bibeholdes over længere tid.

Den første DPP4-hæmmer Januvia (sitagliptin) blev godkendt af FDA i 2006 og havde sin debut på det europæiske marked året efter. I dag er der fem DPP4-hæmmere i klinisk anvendelse herhjemme, og hæmmerne gives ydermere sammen med metformin eller en SGLT2-hæmmer. DPP4-hæmmere påvirker ikke nyrefunktionen, de har stort set ingen bivirkninger, og de skal ikke titreres. De er derfor et meget oplagt og meget populært førstevalg i de tilfælde, hvor metformin ikke tolereres, eller i kombination med metformin.

Udviklingen af en stabil GLP-1-receptoragonist (GLP-1-RA) var straks en sværere nød at knække. Det første skridt, der blev taget, var et studie på danske type 2-patienter, som viste, at GLP-1-effekten varede ved, når hormonet blev givet i mere end de fire timer, som man havde gjort det i studiet på de tyske patienter. I det danske studie fik patienterne en pumpe med GLP-1, som de gik rundt med i seks uger. Resultaterne blev publiceret i Lancet, og de viste, at virkningen blev bevaret over de seks uger.

”Det var et afgørende studie i forhold til det videre arbejde med den kliniske udvikling. Det gav os tro på, at hvis det lykkedes os at lave en effektiv og sikker langtidsvirkende GLP-1-analog, så var der rimelighed i at tro, at vi kunne udvikle en kronisk diabetesbehandling,” siger Jens Juul Holst.

En kamp om patentet

Jagten på en langtidsvirkende GLP-1-RA blev en kampplads. Joel Habener og co., der tidligere havde bidt Jens Juul Holst i haserne, fik udstedt et patent på at anvende GLP-1 til behandling af diabetes. Patentet blev udnyttet af lægemiddelvirksomheden Pfizer.

”Pfizers peptidkemikere endte med at konkludere, at det ikke var muligt at pille det mindste ved molekylets struktur. Firmaet initierede desuden et studie (i samarbejde med Novo Nordisk, red.), hvor patienter med type 2-diabetes fik en intravenøs infusion med GLP-1 i syv dage. Virkningen var fantastisk, men i den højeste dosis kastede patienterne op i lange baner, og nogle få fik tendens til mild hypoglykæmi,” siger Jens Juul Holst.

Tilfældene af hypoglykæmi viste sig at skyldes en kombination af tårnhøje GLP-1-niveauer og en tilsvarende høj insulinsekretion i forbindelse med måltidsindtagelse. Den hormonelle cocktail bevirkede, at insulinet holdt sig længere i blodet end vanligt, hvilket medførte reaktiv hypoglykæmi. Under normale omstændigheder sker det ikke, men mistanken kombineret med troen på, at det var umuligt at ændre molekylestrukturen med så meget som én aminosyre, fik Pfizer til at lukke forskningen ned og opgive videre udvikling. I dag er Pfizer – med Jens Juul Holsts ord – dog tilbage på sporet. 

Hos Novo Nordisk var man imidlertid af en anden holdning. Her havde man erfaring med at udvikle langtidsvirkende insulin ved at koble insulinmolekylet med en fedtkæde. Fedtkæden binder sig til proteinet albumin, som findes i store mængder i blodets plasma, hvilket bevirker, at det aktive stof forbliver længere i cirkulationen og ikke nedbrydes i nyrerne. Novo Nordisk applicerede fedtkædemodellen på GLP-1, og det virkede. Den nye GLP-1-RA, som fik navnet Victoza (liraglutid), havde en halveringstid på 12 timer, og strukturændringen betød, at molekylet ikke blev nedbrudt af DPP4.

”Vi var meget bekymrede for kvalme og opkastninger, som var korreleret til behandlingen, og vi gik derfor forsigtigt frem. Så forsigtigt, at vi nær havde sat det hele over styr. Vi rådgav Novo Nordisk til at køre deres fase II-studie på liraglutid i en for lav dosis. Det var ved at ødelægge det hele. Heldigvis havde firmaet mod på at tage en runde mere. Herfra gik liraglutid ind i en normal udviklingsfase med LEAD-studierne,” siger Jens Juul Holst.

Dramatisk skræmmekampagne

Liraglutid blev godkendt af FDA og kom på markedet i 2009. Præparatet var den første GLP-1-RA, der var baseret på det humane GLP-1-molekyle. Et par år forinden var to præparater indeholdende de aktive stoffer exenatide og lixisenatide blevet markedsført til behandling af type 2-diabetes. De to præparater var udviklet ud fra peptidet exendin-4, som er en bestanddel af spyttet fra det giftige firben gilaøglen (heloderma suspec­tum). Exendin har 53 procent sekvenshomologi til det humane GLP-1-molekyle og er derfor en potent agonist på GLP-1-receptoren samtidig med, at det er resistent over for DPP4-medieret kløvning. 

Vejen til en FDA-godkendelse af liraglutid var ikke uden bump. Bump så store, at Jens Juul Holst i dag referer til dem som ’sindssvagt dramatiske’.

”Jeg husker, at vi sad til en kongres i Nice og hørte en direkte transmission fra FDA-mødet, hvor liraglutids skæbne skulle besejles. Vi måtte noget slukørede konstatere, at afstemningsresultatet ikke faldt ud til liraglutids fordel. Afvisningen skete, fordi stoffet havde vist sig at føre til udvikling af kræft i skjoldbruskkirtlen hos mus og rotter,” siger Jens Juul Holst.

Efter at have tilbragt resten af kongressen i tavshed og med nedslåede blikke, fløj Jens Juul Holst og hans kollegaer retur til Danmark og tilbage i laboratoriet. Alt blev sat ind på at få afklaret, om det virkelig kunne passe, at liraglutid var forbundet med skjoldbruskkirtelkræft i mennesker. Knap et år og uendeligt mange forskningstimer senere lå konklusionen klar: Liraglutid førte ikke til udvikling af kræft i skjoldbruskkirtlen i mennesker. Men dramaet og kræftmistanken spøgte stadig i kulissen.

Der var nemlig begyndt at rejse sig en modstandsbevægelse, som kæmpede for at få fjernet GLP-1-RA’erne og DPP4-hæmmerne fra markedet. Bevægelsen var ført an af amerikanske læger. De fik adgang til bivirkningsindberetninger på de to præparattyper fra FDA og blandede – med Jens Juul Holsts ord – alle indberetninger sammen i en stor pærevælling og spyttede et hav af artikler ud på den baggrund. De konkluderede, at præparaterne forårsagede bugspytkirtelkræft og pancreatitis.

”De turnerede med historien om, at firmaerne var nogle skurke, der hellere ofrede menneskeliv end at opgive en fortjeneste. Store internationale tidsskrifter trykte den ene skandaleartikel efter den anden, og de amerikanske sagførere tjente rigtig gode penge på at rådgive om, hvordan man kunne sagsøge industrien. Der var gang i den i årene efter, at liraglutid kom på markedet, og det var ikke helt let at få det lukket ned” siger Jens Juul Holst.

Han fortsætter:

”Modstandsbevægelsen mistede momentum, da de store kardiovaskulære outcome trials begyndte at rapportere data. For data fra disse studier tydeliggjorde, at der ikke var hold i det. Desuden blev det afsløret, at der var fusket med bivirkningsopgørelserne. Så hvem var de sande skurke?” 

I 2013 modtog Jens Juul Holst Anders Jahre-prisen, også kaldet ’den lille nobelpris’, for hans afgørende bidrag til behandling af type 2-diabetes. Her fotograferet til overrækkelsen med sin hustru Mette Rosenkilde, som er professor i farmakologi ved Københavns Universitet. Privatfoto

Udvikling i højt tempo

Siden liraglutid kom på markedet i 2009, er tempoet i udviklingen inden for behandlingen af type 2-diabetes skudt i vejret. I 2012 kom den første SGLT2-hæmmer Forxiga (dapagliflozin) på markedet. Siden er der kommet flere til, og i Danmark markeds­føres aktuelt fire. SGLT2-hæmmere reducerer glukoseniveauet i blodet ved at blokere SGLT2-enzymet i nyrerne. Herved øges glukose- og natriumudskillelsen i urinen. 

Parallelt med tilkomsten af SGLT2-hæmmerne har en ny generation af GLP-1-RA’ere også set dagens lys. En generation, hvor GLP-1-molekylet er korrigeret på måder, der bevirker, at præparaterne har længere halveringstid og virker endnu bedre på insulinsekretionen. Hos Novo Nordisk er Ozempic (semaglutid) repræsentant for den nye generation, mens firmaet Eli Lilly har Trulicity (dulaglutid) og Mounjaro (tirzepatid), der i maj i år (da artiklen først blev bragt i november 2022, er der tale om 2022, red.) er blevet godkendt af FDA. De senere år har en betydelig del af forskningen centreret sig om at skalere dosis op for at udnytte de antidiabetiske effekter yderligere. I den højest godkendte dosis har tirzepatid vist sig at give normale langtidsblodsukre på under 5,7 mmol/L hos halvdelen af patient­erne. Det er aldrig set før.

GLP-1-RA’erne og SGLT2-hæmmerne har ændret de hidtidige strategier inden for behandling af type 2-diabetes markant, og ifølge Jens Juul Holst har det aldrig været mere spændende at bevæge sig inden for forskningsfeltet, end det er nu. De store CVOT’er har overraskende slået fast, at både GLP-1-RA’erne og SGLT2-hæmmerne har hjertebeskyttende effekter. Ydermere har begge præparattyper vist nyrebeskyttende effekter som sekundært endepunkt i CVOT’erne. Nyrebeskyttelsen er markant med SGLT2-hæmmerne, hvor den er dokumenteret i dedikerede nyrestudier. Tilsvarende studier af GLP-1RA’erne er på vej. 

”Vi er midt i en revolution, hvor præparaterne demonstrerer imponerende kardiovaskulære forbedringer og for GLP-1-RA’ernes vedkommende hidtil usete virkninger på vægttab – det er overraskende og meget vigtigt,” siger Jens Juul Holst. 

”Set fra min stol er der plads til både GLP-1-RA’erne og SGLT2-hæmmerne i behandlingsalgoritmen. GLP-1-RA’erne er fantastiske antidiabetiske stoffer med en effekt på overvægten, som vi først nu ser konturerne af. Omvendt har SGLT2-hæmmerne en virkningsmekanisme, der gør, at de nu bliver brugt direkte til behandling af hjertesvigt. De er klart at foretrække, hvis en type 2-patient har etableret behandlingskrævende hjertesygdom, mens valget bør falde på en GLP-1-RA, hvis formålet er at forebygge hjertesygdom.”

Han tilføjer:

”Når markedet engang i fremtiden er faldet lidt mere til ro, så forestiller jeg mig, at vi vil se flere præparater, der kombinerer en GLP-1-RA og en SGLT2-hæmmer. Eli Lilly har begge præparattyper i deres portefølje, så de kan virkelig spinde guld her.”

Novo Nordisk og AstraZeneca arbejder aktuelt på at sætte et fase I-studie op, der skal teste, om det er muligt at kombinere GLP-1-RA’en semaglutid med SGLT2-hæmmeren dapagliflozin i én tablet.  

En mulig bagside af medaljen

Jens Juul Holst har dedikeret de seneste 50 år af sit professionelle liv til forskningen i tarmhormoners effekt på den glukosestimulerede insulinsekretion, og knap 40 af disse har været viet til GLP-1-hormonet. Alligevel er der stadig mange spørgsmål, han mangler svar på. 

For nylig udgav han sammen med vennen, professor og overlæge Steen Madsbad et review, der gennemgik de kardiovaskulære effekter ved behandling med inkretinhormonbaserede præparater med hovedfokus på GLP-1. Og hovedkonklusionen er, at der fortsat er rigtig meget, vi ikke ved.

”Vi tærsker stadig langhalm på de mange, mange detaljer fra LEADER-studiet for at forsøge at forstå, hvorfor liraglutid og de andre GLP-1-RA’ere beskytter hjertet. For helt ærlig, så ved vi det ikke. Min bedste forklaring – som også er meget simpel – er, at GLP-1-RA’erne forårsager generelle ændringer i metabolismen, hvilket har en kaskade af positive følgevirkninger. Der er jo nok andre mekanismer på spil også, men for nuværende er det den forklaring, jeg hælder mest til,” siger Jens Juul Holst.  

Han skriver aktuelt på en artikel, der gennemgår den eksisterende litteratur på området. Betragtes MACE-endepunkterne enkeltvis, ses det, at risikoen for kardio­vaskulær død blev reduceret med 13 procent, fatalt og nonfatalt myokardieinfarkt med 10 procent og nonfatalt stroke med 17 procent i CVOT’erne. Alle MACE-endepunkter var signifikante. Den samlede dødelighed blev reduceret med 12 procent, og for det sammensatte nyreendepunkt sås en reduktion på 21 procent og ingen risiko for hypoglykæmi, retinopati eller bivirkninger relateret til bugspytkirtlen. 

”Til gengæld har GLP-1-RA’erne ingen tydelig effekt på hjertesvigt. I metaanalyserne ser vi dog, at der er en signifikant 11 procents reduktion i risiko for hospitalsindlæggelser som følge af hjertesvigt. Hvordan hænger det sammen? Og hvilke mekanismer ligger der bag forskellene mellem GLP-1-RA’erne og SGLT2-hæmmerne? Det er nogle af de spørgsmål, jeg håber at få svar på i fremtiden,” siger Jens Juul Holst.

Han fremhæver, at han også snildt ville kunne hellige et helt arbejdsliv til at udforske GLP-1-RA’ernes potentielle antiinflammatoriske og antiarteriosklerotiske effekter og de formodede positive effekter på demensudvikling. Og så er der naturligvis hele fedmebehandlingsperspektivet, som de senere år for alvor har fået vind – nærmest orkan – i sejlene. GLP-1-RA’erne reducerer som tidligere beskrevet tømningen af mavesækken, hvilket måske nok øger mæthedsfornemmelsen, men endnu vigtigere er den centrale hæmning af appetit og fødeindtagelse. Denne effekt har Novo Nordisk og Eli Lilly udnyttet til at udvikle versioner af deres GLP-1-RA’ere målrettet overvægt. I de såkaldte STEP-studier har Novo Nordisk vist, hvordan semaglutid i høje doser giver vægttab på 18 procent over 68 uger. Eli Lillys tirzepatid er endnu mere potent og har i det seneste fedmestudie vist vægttab på hele 22 procent over en tilsvarende periode.  

Det er mildest talt imponerende, mener Jens Juul Holst. Men der er et spørgsmål, der presser sig på hos ham i denne sammenhæng. Og som han stiller hver gang, han får muligheden for det. 

”Hvorfor afbryder mange patienter behandlingen efter noget tid? Det er nærliggende at pege på, at behandlingerne er dyre, men jeg tror, at svaret skal findes et andet sted. Er det et trist liv at tage medicinen i høje doser? Det at nyde mad er jo for mange en stor del af deres livsglæde. Hvad sker der, når medicinen fratager dem appetitten? Jeg tror, at vi må se på, hvordan højdosispræparaterne bliver anvendt for at opnå den bedst mulige effekt og skåne patienterne. Måske er der et rationale i at starte ud med en høj dosis og så trappe ned i dosis efter noget tid,” siger Jens Juul Holst.

I dag er patienter med type 2-diabetes i gennemsnit i behandling med de langtidsvirkende GLP-1-præparater i en periode på to år, hvorefter de vælger at afbryde behandlingen.

Relaterede artikler