Professor Karsten Juhl Jørgensen fra Cochrane Denmark mener, at alt for mange kræftlægemidler bliver godkendt, selv om de ikke har dokumenteret effekt på, hvor længe patienterne lever, eller hvordan de har det. "Vi er meget langt fra målet," siger han.
Kun hver tredje kræftmedicin i afsluttende forsøg giver patienter længere liv eller bedre livskvalitet
Kræftbehandling bliver ofte testet i store forsøg, før den tages i brug. Mange af forsøgene når deres mål, men kun omkring hver tredje kan vise, at patienterne enten lever længere eller får en bedre livskvalitet. Er det et problem? Ja, siger professor Karsten Juhl Jørgensen fra forskningsorganisationen Cochrane. Ikke nødvendigvis, mener kræftlæge Camilla Qvortrup, som leder det faglige samarbejde om kræftbehandling i Danmark, kaldet DMCG.dk.
En stor analyse af næsten 800 internationale kræftstudier, publiceret i tidsskriftet JAMA Oncology, viser, at langt de fleste nye kræftmidler hverken forlænger livet eller forbedrer livskvaliteten for patienterne.
Gennemgangen omfatter såkaldte fase III-studier, som er den type undersøgelser, man laver, lige før et lægemiddel eventuelt bliver godkendt til brug. Fase III-studier tester typisk, om et nyt middel er bedre end den nuværende standardbehandling – og det er netop disse studier, som myndighederne baserer deres godkendelser på.
Kun 28 procent af studierne kunne dokumentere, at patienter levede længere, og kun 11 procent kunne vise en gevinst i livskvalitet. Når man lægger de to grupper sammen, er det altså kun 32 procent af studierne, der viser en forbedring på enten levetid eller livskvalitet.
De fleste studier bruger mål, der ikke handler om liv eller livskvalitet
Undersøgelsen viser også, at det hyppigste mål i kræftstudier ikke er, om patienterne lever længere (OS eller overall survival), men derimod såkaldte surrogatmål. Det betyder, at man i stedet måler for eksempel progressionsfri overlevelse (PFS), som er den tid, der går, før sygdommen forværres.
I 53 procent af studierne lykkes det at opfylde det mål, forskerne selv har sat. Men selv om over halvdelen altså når deres primære endepunkt, er det kun et mindretal, der viser en reel gevinst for patienterne i form af længere levetid eller bedre livskvalitet. Det er et problem, konkluderer studiets forfattere, som opfordrer til, at fremtidige studier og processen omkring godkendelse af kræftlægemidler skal have OS (overlevelse) og livskvalitet som omdrejningspunkt.
Det synspunkt bakkes op af professor Karsten Juhl Jørgensen fra Syddansk Universitet og Cochrane Denmark, som forsker i kvaliteten af medicinske studier. Han mener, at undersøgelsen meget tydeligt viser, at det er et problem, når myndigheder godkender kræftlægemidler ud fra mål, der ikke handler direkte om patienternes liv eller livskvalitet.
”Mange af de lægemidler, der bliver godkendt på baggrund af surrogatoutcomes som PFS, ender med ikke at have de forventede effekter på patientrelevante outcomes. Vi er meget langt fra målet. Det kan sagtens være, at det i nogle tilfælde er i orden at forlade sig på surrogatoutcomes, men de data, vi har, tyder på, at det sker i alt for vidt omfang,” siger han og henviser til et studie publiceret i BMJ i 2017, som konkluderede, at de fleste kræftlægemidler godkendt af EMA i perioden 2009-2013 blev markedsført uden dokumenteret effekt på OS og livskvalitet.
Og at der flere år efter, at lægemidlerne var blevet godkendt og taget i brug, stadig ikke fandtes klare beviser for, at de faktisk fik patienterne til at leve længere eller havde en positiv effekt på deres livskvalitet – selv om myndighederne havde krævet, at firmaerne skulle undersøge det nærmere i nye studier efter godkendelsen.
Styret af frygt og forhåbninger
Et argument for at godkende lægemidler på baggrund af surrogatoutcomes er, at det giver patienterne hurtigere adgang til nye behandlinger, som potentielt kan forlænge eller endda redde deres liv. Men det argument køber Karsten Juhl Jørgensen ikke.
”Bagsiden er, at man slækker på sikkerheden og får introduceret en masse lægemidler, som viser sig ikke at have de forventede effekter, og som – indtil man finder ud af det – kan skade en masse kræftpatienter og i øvrigt koste fuldstændig eksorbitante beløb,” siger han.
Karsten Juhl Jørgensen mener, at godkendelsesmyndigheder i langt højere grad lader sig styre af frygt og forhåbninger, når det gælder kræft, end når det gælder andre sygdomsområder.
”Det er jo ikke mere attraktivt at dø af demens, kronisk obstruktiv lungesygdom eller svær depression, end det er at dø af kræft. Men kræft har en særstatus, hvor man slækker på kravene. Nogle gange kræver man slet ikke dokumentation fra randomiserede studier, eller også nøjes man ofte med surrogatoutcomes på områder, hvor man ikke er sikker på, at de er pålidelige.”
Kræftpatienter lever længere i dag, end de gjorde tidligere, blandt andet på grund af moderne behandling. Hvis det skal være et krav for godkendelse af nye lægemidler, at studierne skal dokumentere en overlevelses-gevinst, kommer patienterne til at vente i årevis på nye behandlinger. Er det ikke naturligt, at man i stedet forlader sig på surrogatoutcomes?
”Det er rigtigt, og det er altid en konkret afvejning af, hvor sikker man vil være på de gavnlige effekter. Som oftest er det jo ikke sort-hvidt. Der er nogle kræftformer, hvor der er god dokumentation for sammenhængen mellem surrogatoutcomes og patientrelevante outcomes. Og der er det selvfølgelig fair nok at bruge dem,” siger Karsten Juhl Jørgensen.
”Problemet er bare, at i mange af de tilfælde, hvor man godkender kræftlægemidler på baggrund af surrogatoutcomes, der lykkes det aldrig efterfølgende at finde den forventede effekt på OS. Det er bare ikke godt nok.”
Kræftlæge Camilla Qvortrup fra DMCG.dk advarer mod at stille for firkantede krav til nye kræftmidler: "Konsekvensen ville være, at vi ikke ville få adgang til nogle effektive behandlinger, som faktisk påvirker overlevelsen i det samlede forløb."
’Continuum of care’
"Behandlingen af kræft er blevet så kompleks, og der er efterhånden så mange behandlingslinjer, at det kan være svært at afgøre, om det enkelte studie giver en OS-gevinst. Det gør sig især gældende i tidlig-linje-studier i metastatisk setting, hvor der kan være mange efterfølgende behandlingslinjer, eller hvis der er mulighed for crossover i studierne," siger hun.
Med metastatisk menes, at kræften har spredt sig til andre dele af kroppen. Når hun taler om tidlig-linje-studier, handler det om behandlinger, som gives som noget af det første efter diagnosen. Crossover betyder, at patienter i kontrolgruppen senere kan få den nye behandling, hvilket gør det sværere at måle forskelle i overlevelse.
"Jeg mener, at vi er nødt til at diskutere, hvordan vi opfatter behandlingen af kræft. I vores nye retningslinjer for behandling af metastatisk kolorektalcancer taler vi om continuum of care. Det vil sige, at patienterne skal tilbydes behandling med alle tilgængelige lægemidler, der har vist effekt i de forskellige linjer. Det betyder, at det bliver svært at måle en overlevelsesgevinst på det enkelte kliniske studie. I stedet skal man se på udviklingen populationens overlevelse over tid."
Begrebet continuum of care betyder her, at behandlingen af kræft bør ses som et samlet forløb, hvor man bruger forskellige effektive lægemidler efterhånden, som sygdommen udvikler sig. Derfor kan det være misvisende kun at se på ét enkelt studie, når man vurderer, om en ny behandling er gavnlig.
Camilla Qvortrup mener derfor ikke, at det er den rigtige vej at kræve, at et klinisk studie skal vise en overlevelsesgevinst for, at en ny kræftbehandling kan blive godkendt.
"Konsekvensen ville være, at vi ikke ville få adgang til nogle effektive behandlinger, som faktisk påvirker overlevelsen i det samlede forløb – det, vi i vores retningslinjer kalder continuum of care."
Opfølgning er vigtig
Ifølge Camilla Qvortrup er det et vilkår, at kliniske forsøg med ny kræftmedicin i stigende grad bevæger sig væk fra kun at fokusere på OS som det vigtigste mål. Hun mener dog, at det stadig er vigtigt at følge udviklingen i, hvor længe patientgrupperne samlet set overlever over en årrække.
”Her er det vigtigt med vores kvalitetsdatabaser, som måler på, hvordan det går med overlevelsen i populationen. Det er jo også et udtryk for, om vi ser en effekt af de tilgængelige behandlinger.”
Med Kræftplan V er der lagt op til endnu tættere monitorering af lægemidlernes effekt. Det er fornuftigt, mener Camilla Qvortrup.
”Det er vigtigt, at vi følger op på effekten af lægemidlerne efter implementering – såkaldte fase IV-studier. Til det har vi brug for nye databaser og systemer, og det skal vi til at arbejde på nu.”
Metaanalysen omfattede 791 store kræftstudier med i alt 555.580 patienter. Alle studierne var såkaldte fase 3-forsøg – det vil sige avancerede undersøgelser, hvor man tester ny behandling mod den eksisterende standard. Studierne var to-armede, hvilket betyder, at halvdelen af patienterne fik den nye behandling, mens den anden halvdel fik standardbehandling. De var også randomiserede, så fordelingen mellem grupperne var tilfældig. Studierne havde et superiority-design, hvilket vil sige, at man på forhånd havde sat sig for at undersøge, om den nye behandling er bedre end den nuværende.
Formålet med analysen var at finde ud af, hvor mange af studierne der faktisk kunne vise, at patienterne enten levede længere eller fik bedre livskvalitet med den nye behandling. Et andet mål var at se nærmere på, hvor godt studierne havde undersøgt livskvaliteten.
I 63 procent af studierne – svarende til 495 – brugte man et såkaldt surrogatendepunkt som mål for behandlingens effekt. Et surrogatendepunkt er et indirekte mål, som for eksempel tumorens størrelse eller hvor lang tid der går, før sygdommen forværres. Disse målinger bruges ofte som en slags genvej, når det tager for lang tid at se, om patienterne faktisk lever længere.
I 53 procent af studierne – altså 420 – lykkedes det at nå det primære mål, man havde sat sig i forsøget. Og i 55 procent – det vil sige 434 studier – kunne man dokumentere en positiv effekt på et surrogatmål.
Men kun 28 procent af alle studierne – 221 i alt – viste, at patienterne faktisk levede længere med den nye behandling. Og kun 11 procent – svarende til 84 studier – kunne dokumentere, at patienterne oplevede en forbedring i deres samlede livskvalitet, målt med patientrapporterede spørgeskemaer.
I alt indsamlede 61 procent af studierne – altså 482 – oplysninger direkte fra patienterne om, hvordan de havde det under behandlingen. Men i praksis blev resultater om livskvalitet kun offentliggjort i 34 procent af studierne – det svarer til 271. Og blandt disse havde hele 82 procent – 223 studier – ikke taget højde for patienternes udgangspunkt, altså hvordan deres livskvalitet var, inden behandlingen begyndte. Ifølge forskerne bag analysen gør det resultaterne mindre præcise og øger risikoen for skævheder i konklusionerne.
Kun 6 procent af alle de 791 studier – 48 i alt – viste både, at patienterne levede længere, og at deres livskvalitet blev forbedret.
Blandt de 434 studier, der viste en effekt på surrogatmål, var det kun 43 procent – altså 185 – som også viste, at patienterne levede længere. Og kun 15 procent – 67 studier – viste samtidig en forbedring i livskvalitet.
Artiklen er en omskrevet version af artiklen Kun hver tredje fase III-forsøg med kræftlægemidler viser gevinst på overlevelse eller livskvalitet på Onkologisk Tidsskrift